Cell | SnapShot | 癌症免疫编辑

题目：Cancer immunoediting 期刊：Cell 翻译：小度 文献下载链接：https://pan.baidu.com/s/1zbBPMnfxbJJLsNYpcL0bcA?pwd=fiat 提取码：fiat DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.027

虽然免疫系统已经发展到对抗外来病原体，但它也对肿瘤进展产生深远的影响。首先由Shankaran等人定义的癌症免疫编辑描述了一组肿瘤细胞中可遗传变化由免疫压力的存在引起的过程（Shankaran等人，2001）。在此过程中，肿瘤细胞在三个不同阶段与人体免疫系统相互作用，称为消除，平衡和逃逸（Dunn等，2004）。免疫编辑的早期研究集中于预先存在的对肿瘤的天然免疫应答如何主动塑造肿瘤细胞库。随着试图“诱导”抗肿瘤免疫应答的免疫疗法的出现，在这些治疗的肿瘤中可以发生另一轮免疫编辑（Schreiber等，2011）。在这个SnapShot中，我们回顾了内源性免疫编辑（EI）和免疫治疗诱导的免疫编辑（III）的这两个阶段。出于此SnapShot的目的，由于检查点抑制，我们将主要关注免疫治疗。我们还将描述免疫编辑过程的肿瘤细胞内在和肿瘤细胞外在（例如，肿瘤微环境）特征。

内源性免疫编辑

EI作用于一个新形成的肿瘤细胞亚群，其可能表现出广泛的免疫原性。由于肿瘤细胞表达新抗原、自然杀伤（NK）细胞和NK-T细胞的配体，或分泌趋化因子以招募适应性免疫细胞进行破坏，具有高水平免疫原性的肿瘤细胞会被天然免疫系统消除。在某些个体中，通常在其临床表现之前，消除阶段的成功导致免疫监测或肿瘤的完全消除。未能完全消除会导致长期的平衡阶段。据推测，平衡为癌细胞提供了适应的时间，这使癌症得以进展并进入逃逸阶段。在逃逸过程中，临床上明显的肿瘤会学会战胜免疫系统。这些“编辑”的肿瘤细胞通常表现出较低水平的抗原、NK细胞配体和刺激性表面分子。它们还表现出分泌分子的抑制性配体（即PD-L1）失调水平升高和代谢改变（Dunn等人，2004）。这个经过编辑的逃逸肿瘤形成了III的基质。微环境由免疫抑制细胞组成，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T调节细胞（Tregs）和髓系衍生抑制细胞（MDSCs）。

免疫治疗诱导的免疫编辑

对患者的研究表明，逃逸的肿瘤表现出对免疫治疗不同的反应能力（Chen and Mellman,2017；O'Donnell et al.，2019)。这些不同的反应定义了免疫编辑的第二个周期（Schreiber et al.，2011)，这里称为III。

对III表现出完全反应的肿瘤的特征

在免疫治疗应答者中，肿瘤细胞的克隆可以经历消除2，其中通过检查点阻断（抗PD（L）1和/或抗CTLA4）使肿瘤特异性T细胞再生，从而识别和破坏免疫原性癌细胞。对免疫疗法有反应的癌症表现出高突变/抗原负荷、不同的HLA基因型和免疫检查点分子如PD-L1的表面表达；它们还上调参与线粒体呼吸和脂肪酸代谢的酶（Harel等人，2019）。此外，它们在基因组组织者（如ARID1A）中存在突变，并显示错配修复缺陷，导致微卫星不稳定性增加（Wang等人，2020）。宿主通常具有多样的肠道微生物组，肿瘤包含更具刺激性的常规树突状细胞（cDC）、CD4 Th1 T细胞和功能性CD8 T细胞，即所谓的热肿瘤（Chen和Mellman，2017；O'Donnell等人，2019）。

天生耐III的肿瘤的特点

这些肿瘤通常抗原性降低，代谢改变，淋巴细胞浸润不良。PTEN和/或STK11/LKB1丢失；Wnt-b-catenin和/或CDK4/CDK6活性增加；并增加CD38、CD73和IDO1的表达（Chen and Mellman,2017；O'Donnell et al.，2019)。这些改变导致免疫“沙漠”表型，其代谢改变有利于肿瘤生长，同时抑制免疫细胞生存和功能，如高糖酵解、细胞外腺苷和犬尿氨酸增加、细胞外NAD+和色氨酸减少（Chen and Mellman,2017；O'Donnell et al.，2019；Kalbasi and Ribas,2020；Wang et al.，2022)。存在于这些耐药肿瘤中的少数T细胞显示出与功能失调状态和额外检查点分子（或介质）如TIM3、LAG3和Vista的上调相关的慢性TCR信号（Kalbasi and Ribas，2020)。

经历III并获得对免疫疗法抗性的肿瘤的特征

尽管对治疗有早期反应迹象，但部分肿瘤通过另一轮免疫编辑进一步进展，导致逃逸2或诱导耐药性。从Escape 2中出现的肿瘤细胞可能在JAK1和JAK2中表现出功能缺失突变，这导致对IFNB的反应受损，IFNB是一种抑制肿瘤形成的细胞因子（Kalbasi和Ribas，2020)。此外，肿瘤细胞可通过在基因B2微球蛋白中获得截断或功能缺失突变，从而逃避T细胞识别，导致细胞表面MHC-I表达缺失。此外，缺乏假定新抗原的肿瘤的克隆选择会导致随后的免疫逃避和耐药性。慢性干扰素信号传导也可以赋予免疫治疗耐药性，部分是通过诱导免疫检查点，如PD-L1，以PD-L1无关的方式驱动免疫治疗耐药性（Benci et al.，2016)。这些肿瘤也显示了一个敌对的微环境，类似于先天抵抗性肿瘤。