适应性突变—对新达尔文主义的严重挑衅？

一、新达尔文主义面临的危机

新达尔文主义（neoDarwinism）或称现代综论（modern synthesis）认为可遗传变异的产生（the generation of heritable variation）和自然选择（natural selection）是互相独立的，在生物繁衍的过程中两者共同作用，产生适应性进化（adaptive evolution）。这种观点传承了达尔文非目的论的哲学内核，也促成了遗传学的一个基本原则（a basic principle of genetics），即特定突变产生的概率（likelihood）与他们的表型结果（phenotypic consequences）无关[1]。通俗说来，突变的产生没有目的，不存在针对特定表型结果的有目的的突变，而仅仅是为自然选择提供筛选材料。同时，环境压力也不会诱导生物产生特定表型结果的突变，也即不存在定向突变（directed mutation）。

然而，适应性突变的概念似乎挑战这一基本原则。这源于压力诱导的突变的发现，而这些突变结果反过来适应压力（the discoveries of mutations stimulated by stress, some of which allow adaptation to the stress）[2]。这意味着，自然选择在某种意义上似乎对突变的产生起了作用，使得两者不再独立。

二、适应性突变的分子机制

适应性突变（adaptive mutation）是在一些细菌中被观察到的现象，指在没有细胞增长（繁殖）的情况下通过对突变的选择而产生有用突变的过程，这增强了细菌的适应能力（adaptiveness）。适应性突变挑战了新达尔文主义已经建立的教条（established dogma）：突变是细胞增长（繁殖）过程中随机产生的，并且独立产生在遇到可能有益的环境压力之前。

适应性突变的实例：

当大肠杆菌的lacI-lacZ融合基因包含有一个移码突变（frameshift mutation，即为lac-）时，它不能够在最小乳糖培养基生长，除非变成lac+。然而实验观察到，在这个培养基上lac+细胞不断产生并开始生长。由于lac-在此培养基不能生长，因此lac-变成lac+的过程并未伴随细胞增长或死亡，也即这些新的突变不是因为增殖中的选择而产生的[3]。

适应性突变的机制：

RecBCD重组只对双链断裂的末端起作用。如果点突变RecA蛋白，从而导致RecBCD重组缺陷，那么产生lac+的能力大大降低。RecBCD酶是一个异源多聚体（heteromultimer），由RecB、RecC、RecD组成，点突变RecB和RecC导致其失活，也会大大降低适应性突变，然而点突变RecD会促进重组从而导致高适应性突变（adaptively hypermutable）。大肠杆菌还存在另一个重组途径，使用RecE、RecF、recJ和recQ，这些基因对适应性突变没有影响。以上结果表明，RecBCD重组是适应性突变的机制之一。

重组也可能是致变的，重组带来的新的突变可能修复原来的移码突变，高频的重组导致产生lac+。重组的致变来源于重组相关的易错修复合成（error-prone repair synthesis）。在压力下，大肠杆菌染色体DNA产生大量双链断裂（double-strand breaks，DSBs），从而允许RecBCD系统对其进行修复。修复过程会伴随DNA的复制（Break-repair-induced replication），而DNA损伤会激活SOS系统，在这一过程中易错DNA聚合酶（error-prone DNA polymerase，如pol IV）参与合成DNA，容易产生突变。

一般情况下这些错误会被错配修复MMR系统修复，但是MMR系统可能会受较低水平的MutL或MutL限制而短时失效，它们的表达很可能是被易错酶pol IV抑制的。过表达MutL或MutS会降低适应性突变的产生。这似乎意味着，经过长期的自然选择，细菌演化出的调控系统本身允许适应性突变的产生，从而使其可以在多变的环境压力中生长。

三、如何理解适应性突变

有研究者曾声称，环境压力诱导的突变会优先地发生在那些突变后允许细胞增长的基因上（adaptive mutations occur preferentially in those genes that could allow growth if mutated），这对传统规则更具挑衅意味。然而经过测序分析发现，lac被移码纠正的适应性突变位点并不在lac基因本身之中，而是附近区域。这表明，适应性突变并不意味着突变的产生是非随机的，也不意味着压力诱导的突变都是适应性的，也即非定向突变（directed mutation）。

不过，既然压力诱导的突变都是随机的，尽管突变率大大提高了，有益突变产生的概率似乎还是太高了，到底是什么原因导致适应性突变如此高效的产生？进一步研究发现，大肠杆菌染色体DNA不同位点发生突变的概率是不同的，也即存在热点和冷点（hot and cold spots）。一些位点或区域更容易发生DSBs，从而产生修复导致的突变，而另一些区域则很稳定，这可能与染色体结构有关，也可能是长期演化的结果。

此外，在低乳糖条件下，大肠杆菌还会对lacI-lacZ基因进行适应性扩增（adaptive amplification）从而产生20-50重复片段的拷贝。与被动的点突变的选择不同，适应性扩增是适应性突变的另一种模式，属于细菌自身的一种基因组调节机制，通过增加可转录的模板数来应对环境变化。当压力消失，这些多余的基因拷贝也会逐渐消失。适应性扩增的经典实例：适应性扩增导致异质性耐药。

总之，环境的压力可诱导DSBs，从而促进SOS系统中易错DNA聚合酶的参与，进而导致DNA的一些“热点”呈现高突变状态（hypermutable state）。说明自然选择和突变产生并非完全独立的，环境压力可能影响突变率甚至突变偏好，介由细菌的DNA复制与修复系统，产生额外的突变副产物[4, 5]。这些由于生物基层自组织产生的间接副产物（indirect by-products of processes operating at lower levels of organization）可能对生物的进化产生意想不到的结果[6]。

综上所述，我们的目的不是要推翻新达尔文主义，而是要在考虑生物基层自组织的情况下对其进行完善。

参考文献

[1] Futuyma D J. Evolution[M]. Third Edition. City: Sinauer Associates, Inc., 2013: 281-306(后台回复“进化”可获取该电子书).

[2] Rosenberg S M. Evolving responsively: adaptive mutation[J]. Nature Reviews Genetics, 2001, 2(7): 504-515.

[3] Harris R S, Longerich S, Rosenberg S M. Recombination in Adaptive Mutation[J]. Science, 1994, 264(5156): 258-260.

[4] Fitzgerald D M, Rosenberg S M. What is mutation? A chapter in the series: How microbes “jeopardize” the modern synthesis[J]. PLoS Genetics, 2019, 15(4): e1007995.

[5] Shee C, Gibson J L, Darrow M C, González C, Rosenberg S M. Impact of a stress-inducible switch to mutagenic repair of DNA breaks on mutation in Escherichia coli[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108: 13659 - 13664.

[6] Walsh B, Lynch M. Evolution and selection of quantitative traits[M]. City: Oxford University Press, 2018.

—微生态与微进化，挑战权威，探寻真理—