额顶网络：功能、电生理和个体精准定位的重要性

前言

人脑在准确、快速地学习新概念和状态间切换同时保持着复杂的规则集的能力上是相较其他物种所独有的。我们采用灵活配置信息处理以应对不断变化的任务需求的任务集以在一天中从事无数的目标导向任务。在认知心理学和神经科学中，这种意志性目标驱动行为的过程被称为认知控制（cognitive control）。认知控制不是由单个脑区或单个脑网络执行的，而是由几个不重叠的脑网络执行的，每个网络由一组相对较大的解剖分布区域组成，包括额顶网络、带状盖网络和突显网络。现在有大量的证据表明，这些网络与下游的加工或注意网络在解剖学上是分离的，无论是在任务态还是静息态。每个网络在包括执行、维持和更新等的认知控制中都发挥着独特的作用。与注意和认知控制相关的网络映射到Petersen和Posner所勾画的网络上：背侧和腹侧的注意网络支持定向，额顶叶和带状盖网络支持认知控制。本文中，我们将重点关注控制网络，特别是额顶控制网络。

我们首先总结了额顶网络不同于其他控制和注意网络的证据，包括其作为认知控制的灵活枢纽的特殊作用。然后，我们讨论了在静息状态和任务状态下，额顶网络相互作用的振荡。在此之后，我们将讨论密集抽样个体被试的重要性。有令人信服的证据表明，虽然额顶网络的核心区域存在于个体之间，但该网络的拓扑结构中存在关键变体。 最后，我们简要回顾了在青春期出现的几种形式的心理病理学中额顶功能失调的证据，当时额顶网络正在完善它与其他大脑网络的许多相互作用。鉴于额顶网络在个体间的解剖异质性，我们认为在正常状态和疾病状态下向密集采样的个体受试者的补充转变对于理解典型和非典型队列中的额顶网络至关重要。

平行、分割控制网络的证据

最初对认知控制的解剖基础的关注集中在前扣带回皮层和较小程度的前脑岛。这是因为前扣带回在响应多种形式的控制时表现出可靠的激活，包括但不限于：任务转换（task switching）、异常检测(novelty deetection)、焦点注意(focal attention)和错误执行(error commission)。这项早期的工作使Botvinick和同事得出结论，前扣带回通过评估个体行动的结果来促进结果监测，并在任务(即冲突监控)中促进冲突的解决。

因此，有人提出前扣带回的作用是警告调节区域，如发挥自上而下的控制作用的背外侧前额叶皮层。从这时起，冲突监控假说开始发展，提倡了背侧前扣带回在传递控制预期值方面的作用。前脑岛与该区域密切合作，构成大脑显著性网络的核心，被认为可以检测显著特征进行额外处理，并被认为是指导其他脑网络的切换中枢（switchboard）。

虽然冲突监控假说认为前扣带回在控制中起核心作用，但另一种双网络观点认为认知控制是由多个解剖分布的脑网络支持的。 该模型是专门研究不同控制信号的结果。虽然显著刺激的探测和冲突解决是认知控制的基本特征，但是人类也需要保持和适应控制。因此，与认知控制相关的信号主要有三个：( i )由于实现实例化控制需要而产生的瞬态信号；( ii )支持控制维持的持续信号；( iii )支持性能反馈的瞬态信号。 Braver和他的同事利用功能磁共振成像( functional magnetic resonance imaging，fMRI )中的混合组块/事件相关设计，对支持不同控制模式的脑区进行了早期的分离尝试。该研究的结果得出结论，前额叶皮层在控制维持过程中被最可靠地激活，而顶上小叶参与了短暂控制。几年后，Dosenbach和他的同事们对10项混合块/事件相关fMRI研究进行了交叉研究分析，以梳理出贡献于认知控制的主要信号的区域。这些任务包括视觉和听觉刺激，并有许多不同的决策标准，如语义、时间（timing）和相似性判断。他们发现了一组包括前额叶、前岛叶和前扣带回皮层在内的区域在控制维持中表现出更多的激活，而双侧顶内沟和外侧前额叶皮层在任务启动中表现出更多的激活。最后，似乎顶下小叶、背外侧前额叶和外侧小脑的支持了任务反馈（performance feedback）。 在2000年代中期，fMRI分析正在从关注区域对脑功能的贡献转向更广泛的网络水平。关于这种网络层次的方法，一个关键的观察是，静息状态下的共同波动在很大程度上再现了任务期间的激活模式。利用这一观察，Dosenbach和他的同事们实施了静息态fMRI来描绘整个大脑网络对大脑控制架构的看法。在静息状态下，出现了两个基本平行的控制网络。这两个截然不同的网络被称为额顶网络和扣带脑盖网络。扣带脑盖网络最初假定的作用是通过在下游感觉运动处理器跨试次的稳定执行任务集来灵活控制目标导向行为，但控制需要维持。相反，额顶网络被设定为支持控制启动的角色，并通过调节控制来响应反馈来提供灵活性。

目前，对于控制的统一框架(冲突监控)和并行控制网络都有大量的证据。然而，我们认为后者的可能性更大。首先，对外侧PFC病变的研究表明这些患者在转换任务的能力上存在缺陷；相反，包括前扣带回在内的中线前额叶皮层的损伤导致了转换任务的能力，但不能维持一个集合。其次，前扣带回皮层和外侧前额叶皮层之间几乎没有任何时间滞后的证据。在Ploran和同事的一项研究中，噪声的图像被慢慢揭示出来，以追踪感觉证据积累的速率。额顶网络的活动随着证据的积累而缓慢增加，但扣带脑盖网络在围反应期被激活。这些数据表明，扣带脑盖网络在运动控制中的作用更加突出，而不是在高阶控制中。第三，电生理研究也指向分离的控制网络，采用工作记忆范式，在记忆阵列之前或维持期间呈现线索来评估工作记忆的前瞻性和回顾性控制。额顶网络对前瞻线索和回溯线索均表现出活动增强，而带状脑盖网络仅在工作记忆维持阶段对回溯线索表现出活动增强。此外，交叉相关分析发现额顶网络活动调节了下游视觉联合皮层的α波段活动，而没有证据表明扣带脑盖网络对视觉网络有自上而下的调节作用，支持了额顶网络在加工网络中偏向感觉信息的作用。

额顶网络的作用：认知控制的灵活枢纽

人类在实例化认知控制时，其灵活程度和速度是独一无二的，并且相当显著。基于人类大脑的刚性解剖结构研探究其是如何能够做到这一点，是一个正在进行的研究领域。鉴于其在任务适应和执行过程中的作用，一个合理的假设是：额顶网络、或至少额顶网络的一个子集，是一个功能枢纽(也就是说，它与许多其他脑网络存在强烈的协同波动)。事实上，在不考虑功能网络组织的情况下，额顶网络不仅具有高度的功能连接，而且与许多不同的脑网络具有较大程度的连接，这意味着额顶网络在全脑范围内，特别是在分布式连接方面是一个功能枢纽。此外，流体智力（fluid intelligence）与额顶网络耦合分布到其他脑网络的程度呈正相关；特别是，额顶叶和默认网络之间在静息状态下较大的连通性，与更高的智力评分相关。而且，额顶网络的功能整合强度与整体认知能力之间存在显著的正相关关系，表明额顶网络与大脑其他部分的功能整合强度对于支持高级认知功能至关重要。鉴于以往证据表明其在任务适应和执行中的作用，额顶网络被假设在实例化和灵活调节认知控制中发挥作用。

为了验证这一假设，Cole和他的同事采用了快速指导任务学习范式，该范式指的是在给定新的指导语(规则)后，能够立即准确地执行新的指导程序。12条任务规则被随机排列以实现64种不同的任务状态。他们创建了12个任务规则来评估三种不同的认知网络（逻辑决策、感觉语义和运动反应）每个域有四个规则。额顶网络的耦合模式在整个任务快速切换过程中的偏移明显大于其他网络，包括其他控制网络，这为证明额顶网络是影响全脑尺度通信以满足任务需求的功能枢纽提供了依据。此外，功能连接的模式具有特异性，即通过额顶网络与其他网络的连接模式来预测正在完成的个体任务。最后，即使在练习任务时，这些预测模式仍然成立。因此，额顶网络(而不是带状盖脑网络)是认知控制灵活协调的其他脑网络中的一个灵活的枢纽，这为分离和平行控制网络提供了进一步的证据。综上所述，额顶网络与其他脑网络高度整合，为其他脑网络的快速灵活调控提供了功能框架。

额顶网络的电生理

fMRI一直是用来了解额顶网络作用的主要工具，其仅对慢振荡( 0.005 ~ 0.1 Hz ;即每分钟约1个周期)敏感。然而，额顶网络支持的认知构念（the cognitive constructs），包括支持认知控制的其他脑网络的灵活整合，发生在更快的时间尺度(即1 ~ 100 Hz)。例如，考虑一个简单的任务，在这个任务中，被试被要求尽可能快速准确地对绿色的十字架做出左手指运动反应和对蓝色的十字架做出右手指运动反应。在任务中，蓝色和绿色线索的呈现是混合的，使得序列是随机的。在线索颜色的每个开关处( 例如，从蓝色到绿色)，额顶网络必须发出控制实例化的信号，并动员下游网络，如运动网络，以便做出正确的反应。在任何给定的开关试验上的反应时间都小于1秒，快于一个血氧水平依赖成像( BOLD )振荡的完整周期。因此，人们对控制网络如何动员其他网络以快速准确地响应任务切换(包括时间优先)非常感兴趣。

在较快的范围（1~100Hz）内，许多表征神经振荡对大脑功能的具体贡献的工已经在任务态分析中完成。在人类和非人灵长类动物中，电生理和BOLD之间的相关性已经进行了研究，这种模式之间的相关性在宽频γ活动(40~100 Hz)中得到了一致的研究结果。在这个频率范围内的振荡在实现局部神经元同步中起着至关重要的作用，而较慢的θ / α (4~14Hz)带振荡则被证明对长距离整合是至关重要的。额顶网络内θ / α带振荡的区域间同步与认知控制有关，并且有证据表明其可以改善控制任务的行为表现，且在切换规则集时最为突出。此外，θ / α功率被证明随着控制需求的增加而增强。因此，跨控制区域的慢频率振荡可能是自上而下调节感觉网络的基础。例如，在工作记忆保持和心理想象期间的长程额顶相互作用在θ和α (4~14Hz)频率范围内参与最强烈，并且前额叶皮层被证明在theta波段振荡中领导后顶叶皮层持续视觉注意任务。更慢的频率振荡，通常在θ波段(4~10Hz)被证明组织γ波段的局部神经活动，这样神经元在持续的慢频率振荡的低谷中倾向于有更大的放电频率。因此，慢频率振荡的相位可能对长距离神经活动的协调至关重要，可能是下游感觉运动功能的系统化机制。

与任务态相比，对静息态下BOLD fMRI定义的控制网络的电生理相关性知之甚少。有证据表明静息态BOLD网络与脑磁图测量的α和β频段相关。然而，有证据表明在更慢的频率(4~13Hz)与BOLD的相关性可能更大。最近，Hacker和同事利用皮层脑电记录表征了人类静息态BOLD fMRI和带限频谱（band-limited power）的空间对应关系。他们发现γ频段相关性在整个大脑中很高。除此之外，他们还发现了额顶控制和背侧注意网络之间的分离，如额顶网络表现出更大的θ频段功率(3 ~8Hz)与BOLD的耦合，而背侧注意网络在α频段(8 ~ 12Hz)具有更大的带限功率与BOLD的耦合。总之，额顶网络似乎映射到频率较慢的振荡(4~14Hz)，这对于支持其作为协调其他脑网络活动的灵活枢纽的作用至关重要。

精准映射及其对额顶网络的启示

fMRI数据具有众所周知的低信噪比。为了克服这个问题，人类fMRI成像的标准范式是收集每个受试者的少量数据(静息状态5 ~ 10 min)，然后将其平均到数十、数百甚至数千个体，以确定健康和患病队列的中心趋势。该范式在帮助研究者理解脑区和网络水平的大脑组织和功能方面卓有成效。虽然群体平均法揭示了许多功能脑组织的基本原理，但几个世纪以来，人们已经认识到不同个体的大脑在功能神经解剖学上存在差异。当前对理解个体的重视不足限制了fMRI对规范和非典型队列的表征和理解。

为了开始理解功能神经解剖学中的个体差异，单个个体在10个不同的时段进行了总共200分钟的静息态数据扫描，称为精确映射。首先，通过足够长的数据采集时间( ~ 45分钟)可以实现静息态相关性的高可靠性，克服了单个个体fMRI的低信噪比的问题。第二，与群体平均水平相比，个体在功能网络组织中表现出可测量的变异。第三，在个体大脑中，部分背外侧前额叶皮层双侧包含一个属于带状盖网络的变体，在群体研究中属于额顶网络。

作为单个个体映射的延伸，对10个个体进行了10次共300分钟的静息态数据扫描，称为午夜扫描俱乐部(Midnight Scan Club, MSC)。除了在单个个体中观察到的运动、视觉和带状盖变异外，脑网络中还出现了几种新的空间和组织变异类型。这些新的脑网络包括独特的网络特征和拓扑结构，与结构和任务衍生的大脑特征相对应。例如，即使是一个定义良好的网络，如躯体运动手网络，也显示了受试者之间可测量的可变性，特别是在区块设计运动任务上，他们的任务/休息重叠程度。此外，额区和顶区联合皮层的网络分配存在显著的异质性。具体来说，在额顶网络方面，被试之间重叠度较高的区域集中在顶内沟、腹侧颞下叶和外侧前额叶的局部区域。然而，在整个前额叶皮层，被试之间存在显著差异，其他控制和注意网络的变体位于某些被试的属于额顶网络的额叶皮层区域(图1)。因此，额顶网络在精确的解剖学上存在着很大的个体差异。

图1 单个额顶叶网络分配(黄色斑块)显示在来自Midnight Scan Club (外环)的左侧半球皮层表面。中央蒙太奇描述了在左右侧和内侧皮层表面有额顶网络分配的被试数量。黄色箭头表示在被试间额顶分配中存在高度重叠的样方斑块。相反，红色箭头显示少数受试者包含额顶网络斑块的样板区域，突出了额顶网络地形图中相对较大程度的异质性。在19074个顶点中，仅有52个顶点( 0.3 % )在所有10名受试者中有重叠，其中1171个顶点( 6.1 % )在8名受试者中有重叠。这种高度的异质性在大片的外侧前额叶皮层中尤为突出。

额顶网络的发展及其临床意义

无论是认知控制还是支持它的功能脑网络，在青春期和成年早期都表现出缓慢的发育。儿童青少年能够进行认知控制。因此，发育的特征不是认知控制的出现，而是认知控制的细化。与这一概念平行的是，有证据表明大脑的控制网络在2岁时是显而易见的。控制网络在2岁以下的婴儿中可以观察到，并且被认为是发育后期可以识别的不成熟的控制网络形式。在整个儿童期和青春期，大脑的控制网络与其他大脑网络变得更加融合，这可能为以后的发展奠定了更大的灵活性。例如，带状盖网络和突显网络的整合增加支持了抑制控制参与的成熟。最近，Chai和其同事的研究表明，在整个发育过程中，额顶网络的表达在强度和灵活性上都增加了。因此控制网络的发育和认知能力增长并行。

认知控制通常包含在许多形式的精神病理学中，其中许多在青少年时期出现，而此时控制正在被完善。很可能在导致这些不同形式的精神病理学的神经网络功能障碍中存在共享机制。额顶网络等弹性脑网络的异常发育可能是许多疾病的共同特征，包括精神分裂症，抑郁，焦虑等。例如，精神分裂症患者通常表现出相对较低的认知控制水平，患者往往早在童年时期就表现出来。精神分裂症患者在许多认知任务中表现出额顶叶和带回-状盖网络区域内和区域间的BOLD活性和连通性降低。这些发现强调了精神分裂症可能表现为广泛的认知缺陷，涉及跨认知域的类似神经生物学机制。

涉及认知控制的疾病可以大致分为原发性和继发性控制障碍。原发性控制障碍直接影响控制网络，如精神分裂症，其中大量的细胞和分子改变发生在外侧前额叶皮层，可能潜在的改变在人类观察到的背外侧前额叶皮层的全脑连通性。继发性控制障碍，如焦虑和抑郁，是那些表现为不直接影响控制网络的疾病。对于这些疾病，认知控制被认为是一种缓冲器（buffer），高控制能力可以缓解症状，而低控制能力不能补偿下游的异常。因此，发育早期明显的较低的认知控制能力可能是精神分裂症和其他形式的精神病理学的危险因素。有研究提出，额顶叶连接可以通过认知训练来增强，如心理治疗。未来的研究应该关注通过认知训练调节额顶叶交互对改善精神病理症状的贡献。此外，准确地描述个别受试者的额顶网络地形可能对针对这些区域的治疗至关重要，通常使用经颅磁刺激。

结论

额顶网络是区别于突显网络和带状盖网络的控制网络，通过与其他控制和加工网络的灵活交互来快速实例化新的任务状态。定义它的慢频率BOLD成分与对电生理记录敏感的频率范围内( θ / α频段)的相对缓慢振荡相关，可能支持其在协调全脑网络活动中的作用。与其他控制网络一样，额顶网络表现出一个缓慢的发育，可能使它容易受到如精神分裂症这种与认知控制缺陷有关的各种形式的精神病理学的影响。由于其在个体内解剖位置的异质性，未来的研究应寻求密集的样本个体，分别绘制额顶网络，随后比较和对比正常和疾病状态，以进一步了解。