转移性尿路上皮癌全基因组测序

研究背景：

尿路上皮癌（UC）是一种在分子和临床上具有异质性的疾病。尽管对原发性UC的分子特征已有研究，但对转移性尿路上皮癌（mUC）的全面分子特征分析仍然缺乏。由于mUC的致死率高且治疗选择有限，对mUC的多组学特征分析可能有助于改善患者对新旧疗法的选择。

研究方法：

• 病人和样本：116名计划接受系统性姑息治疗的mUC患者的新鲜转移肿瘤活检样本
• 测序策略：116名患者进行了全基因测序 WGS ，90名患者进行了 RNA测序。
• 数据处理流程：对于WGS ，测序读长是 2*150，数据处理流程是按 Nature 上泛癌全基因组文章的方法来 Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours：

拷贝数变异则是用GISTIC

• 后面的高级分析还有 ：APOBEC 富集突变分析，显著性突变基因分析，突变特征分析，热点突变分析等。

研究结果：

• 体细胞突变得到的突变图谱：top突变基因有 TP53、CDKN2A、CDKN2B、KMT2D、SOX4等。同时分组信息有突变特征聚类分组，分为5组，GenS1~5，其中， GenS1 是 APOBEC 驱动的（SigA，99% SBS2，APOBEC activity）（SigB，89% SBS13，APOBEC activity），GenS2具有与活性氧相关的新突变特征（SigF，91% SBS18 ，Reactive oxygen species），可能是时钟样的。

• 热点突变和显著性突变基因：鉴定了71个经常突变的启动子，其中TERT（64％）、LEPROTL1（20％）和GSTA4 （14％）的启动子突变率最高。TERT和LEPROTL1主要受热点突变影响。当考虑编码和启动子改变时， 74% 的病例中TERT发生突变。LEPROTL1启动子的突变在 GenS1 中比在 GenS2 中更频繁（Fisher 精确检验，p= 0.03）。显着突变的基因与原发性 UC 中报道的相似，但与基因组亚型不对应。
• 与 GenS2 肿瘤患者相比，GenS1 患者对治疗的反应更好

• 转录组分析揭示了五种mUC亚型：luminal-a, luminal-b, stroma, basal/squamous, and nonspecified。这些亚型在关键基因表达、SMGs、致癌途径活性和免疫细胞浸润方面存在差异。如两种管腔亚型 (40%)，它们表现出PPARG、GATA3和FGFR3基因的高表达。Luminal-a 亚型PPARGC1B和MYCN高表达，肿瘤纯度低，自然杀伤 (NK) 细胞比例高。NECTIN4在 61% 的肿瘤中扩增，并且NECTIN4表达很高。Luminal-b 亚型具有高肿瘤纯度、低数量 SV、低比例 NK 细胞、高MYC表达、高 Myc 和 RTK-RAS 通路活性，并且ELF3 (56%) 和FGFR3 (50%) DNA 改变的比例高于其他亚型。

• 研究者整合了基因组和转录组数据，为每个转录组亚型和个体患者提出了潜在的治疗选择。Luminal-a 亚型的肿瘤可能受益于NK 细胞增强剂和 FGFR 或 PPARγ 抑制剂，而 Luminal-b 亚型的肿瘤可能对 FGFR、BET 和 RAS 途径抑制剂敏感。富含基质stroma的亚型可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）与TGF-β抑制剂联合使用。基底/鳞状细胞basal/squamous亚型可以受益于间皮素靶向治疗、BET 抑制剂或 ICI 加 TGF-β 抑制剂。对于非特定nonspecified亚型的肿瘤患者，应优先考虑个体化靶向治疗。

研究结论：

• 该研究首次基于对116名mUC患者的转移活检样本的全基因组和转录组分析，并且分别定义了mUC的分子亚型。
• 这些发现提高了我们对mUC分子景观的理解，并可能作为未来药物开发在这一疾病环境中的参考。
• 局限性：局包括缺乏匹配的原发肿瘤样本、研究人群的异质性以及缺乏基于病理学的数据。

文章的数据可从 https://www.hartwigmedicalfoundation.nl 免费获取供学术使用，但是要申请才能拿到。研究者基于这个数据集，结合其他 mUC 队列进一步挖掘分析，还发了一篇文章：Whole-genome mapping of APOBEC mutagenesis in metastatic urothelial carcinoma identifies driver hotspot mutations and a novel mutational signature