罕见癌症类型的基因组分析

研究背景

胰腺腺泡细胞癌 (PACC) 是一种罕见肿瘤，占胰腺外分泌肿瘤的 1%-2%，其病因和风险因素尚不明确。研究团队希望进一步了解胰腺腺泡细胞癌 (PACC) 的遗传和基因组特征。

研究方法

• 病人或样本: 研究包括28,780名癌症患者的临床队列，其中49名被诊断为PACC。
• 测序策略: 使用FDA授权的匹配肿瘤/正常组织测序检测 MSK-IMPACT 对患者进行体细胞和生殖系分析。对12个PACC样本进行了WGS。NovaSeq 6000 ，肿瘤样本平均测序深度 66x，正常样本是 34x
• 分析流程如下：

研究结果

PACC 的临床病理特征：49 名 PACC 患者包括 11 名（22%）女性和 38 名（78%）男性；31 个 (63%) 肿瘤显示纯腺泡细胞表型（图 1A），而 18 个 (37%) 被归类为混合腺泡和神经内分泌或导管形态（图 1B和1C）。诊断时的中位年龄为 62 岁（IQR，54-70），81% 的个体表现为晚期 III-IV 期疾病。

PACC 的生殖突变：49个PACC患者中有18个（36.7%）携带影响同源重组（HR）和DNA损伤反应（DDR）基因的生殖系致病变异，包括BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM和CHEK2（图1 DEF）。

PACC 的体细胞突变：有无 HR/DDR 种系变异的患者的 PACC 之间的体细胞遗传变异库存在差异（图2A），但是 TMB 和 基因组变异分数 FGA 没有差异（图2BC）

PACC 的WGS结果：研究团队对 12 个 pure PACC 进行 WGS 测序，其中包括 7 个具有 HR 种系改变的病例（BRCA2，n = 5 和PALB2，n = 2）和 5 个缺乏 HR/DDR 种系改变的 PACC。图3A比较了两者在种系基因、突变特征、全基因组加倍、HRDetect 评分、FGA、SNV 、INDEL 、SV 以及Waddell亚型的区别。

新抗原分析： 使用 WGS 和 RNA 测序数据评估了 PACC 的免疫组库（图 4A）。具有 HRD 基因组特征（BRCA2和PALB2 突变）的 PACC 中的新抗原总数（强结合和弱结合）显着高于缺乏 HRD 特征的 PACC（图4B）。

结论

• 研究表明，PACC具有独特的基因组特征，与BRCA2和PALB2生殖系变异有关。
• HRD是PACC发展的关键生物学过程，为开发新的治疗策略提供了依据。
• 研究还表明，PACC中的HR/DDR缺陷可能与免疫微环境的不同有关。

然而，该研究的 PACC队列规模较小，虽然反映了这种疾病的罕见性，但也存在样本量太小结果不够可靠。