Nature communications| 无铅双频超声植入物用于无线双相深部脑刺激

为了解决这些问题，研究人员探索了多种无线供电技术，其中超声波无线能量传输（UET）技术显示出极大的潜力。与其他无线能量传输方法（如电磁感应或射频）相比，超声波在软组织中的穿透力更强，具有更高的空间分辨率，适用于小尺寸和深部植入物。超声波无线能量传输技术利用传输的超声波携带能量和可编程信息，通过皮肤和软组织为植入设备供电，已被成功应用于各种医疗设备中。然而，现有的超声波能量传输系统大多依赖铅基压电材料，这在生物相容性方面存在潜在风险。因此，开发无铅压电材料成为当前研究的一个重要方向。

1、文章概要

本文介绍了一种新型的无铅双频超声植入物（f-BUI），用于无线双相深部脑刺激（DBS）。该植入物集成了两种新开发的无铅1-3型多孔压电复合材料，通过外部便携式双频换能器进行超声供电，并在临床相关频率下产生可编程的双相刺激脉冲。研究团队通过啮齿动物癫痫模型展示了该植入物在长期生物安全治疗中的应用。本文提出的无铅材料和设备不仅在电性能上有所改进，还具有良好的生物相容性，为未来开发可植入超声电子设备提供了一个有前途的平台。

2、研究结果分析

1、f-BUI的设计和工作原理

f-BUI（柔性双相超声植入物）的设计如图1a所示。该植入物集成了两个无铅SP-1-3型压电元件，用于声电耦合，以及两对整流器和晶体管，用于交流-直流转换（AC-DC）。这些元件被嵌入到柔性印刷电路板中，厚度约为100μm。外部双频换能器通过编程超声波束线来激发这些元件，无需物理连接到植入物。使用医用超声凝胶作为换能器和f-BUI之间的耦合介质，确保了高效的声波传输和耦合。当超声波束线作用于无铅SP-1-3压电元件时，这些元件会振动并响应于施加的声压产生电荷。

图1:f-BUI的设计和工作原理。a f-BUI植入大鼠脑的示意图。f-BUI将两种不同谐振频率的SP-1-3复合材料集成在F-PCB上，通过双换能器诱导产生双相DBS波形。插图显示了f-BUI的示意图布局。R1和R2为整流器。T1和T2是晶体管。PUEH-1和PUEH-2是压电超声能量采集器。b, c f-BUI在硅胶封装前的光学图像和设备灵活性演示。比尺为5mm . d，光学图像显示f-BUI封装在硅胶中。嵌件显示了封装装置的灵活性。比例尺为第30天植入f-BUI后大鼠脑的5 mm. e Micro-CT 3D渲染图。

设计优化通过双频超声能量收集器实现双相刺激。研究团队采用了两种不同共振频率的SP-1-3型压电超声能量收集器（PUEH-1：1MHz，PUEH-2：3MHz），并分别将其逆向连接到一对整流器和晶体管上，然后编程触发超声（频率和相位）以实现双相刺激。当f-BUI植入小鼠颅骨后，编程触发信号首先应用于双换能器以发射多频超声波束线，然后植入设备将相应地产生“电荷平衡”双相脉冲用于DBS。

为了验证f-BUI系统的有效性，研究团队进行了多项体内实验。首先，f-BUI植入大鼠大脑，通过X射线成像确认植入物在手术后30天内保持在原位，无功能或外观的退化迹象。然后，在4-氨基吡啶（4-AP）诱导的癫痫模型中，研究团队评估了f-BUI系统的DBS抗癫痫效果。实验结果显示，US+f-BUI刺激前后的ECoG信号显示正常脑活动与电刺激前的信号相似，表明US+f-BUI刺激对正常脑活动没有不良影响。

2、无铅SP-1-3型压电元件的性能

无铅SP-1-3型压电元件是本研究的核心创新之一。这些元件由多孔压电复合材料制成，具有优异的电性能和生物相容性。与传统的铅基压电材料相比，这些无铅材料不仅消除了潜在的生物安全风险，还在声电耦合效率方面表现出色。通过优化材料的组成和结构，研究团队成功地提高了压电元件的能量收集效率，为无线供电提供了可靠的解决方案。

图2:SP-1-3无铅压电元件的制备与表征。a SP-1-3压电元件的制作工艺示意图。左边的插图显示了KNNS95前驱体(上)和KNNS95前驱体和聚苯乙烯的混合物(下)的SEM图像。比例尺为10 μm(上)和50 μm(下)。b致密KNNS95陶瓷宏观结构的Rietveld细化。插图显示了在45°- 46°的2Theta范围内扩展的部分。c在45°~ 46°的2Theta范围内测量不同PS直径的压电复合材料的室温XRD谱图。d, e密集KNNS95陶瓷的振幅(d)和SS-PFM曲线(e)。标尺为1 μm。f SP-1-3复合材料局部SEM，可见复合材料中致密、多孔、环氧树脂部分。比例尺为500 μm。g SP-1-3复合材料的SEM图像及相应的元素映射。标尺尺寸为200 μm。f、g的实验重复了三次，结果相似。h, i致密KNNS95陶瓷(D-C)、夹层陶瓷(S-C)和SP-1-3复合材料的双极应变曲线(h)和d33-E回路(i)。j D-C、S-C和SP-1-3复合材料d33和εr的变化趋势。k本作品中无铅压电材料与其他作品中含铅压电材料的g33、d33 × g33值比较源

3、 双频超声能量传输的优化

为了实现高效的无线能量传输，研究团队设计了双频超声能量收集系统。该系统利用两种不同频率的超声波同时传输能量，通过优化声场配置，确保了不同频率超声波的有效耦合。实验结果显示，双频超声能量传输系统在提高能量收集效率和稳定性方面具有显著优势，为长时间、稳定的无线供电提供了保障。

图3 | f-BUI的us感应 a 电输出仿真与测量水箱实验装置示意图b模拟致密陶瓷(i)、夹层陶瓷(ii)和SP−1-3复合材料(iii)内部的压电分布。c触发信号到美国发射机和PUEH-1输出信号，由1mhz正弦波驱动。输出信号具有时间延迟(ii)，频率一致性(iii，左)和环灭相位(iii，右)。d整流前(左)和整流后(右)f-BUI输出电压幅值。插页显示交流(左)和直流(右)扩展信号。e输出电压及在不同负载电阻下的瞬时功率。f电容器存储电压(470µf和1000µf)。g不同厚度猪组织(0、5、10、15、20 mm)下f-BUI的归一化输出电压。插图显示了离体猪实验装置的示意图。h f-BUI中产生双相刺激波形的电路设计示意图。i谐振频率分别为1mhz和3mhz的两台压电采集器在不同频率的USs感应下的电压幅值。j由两个单一触发信号诱导的两个反向单相刺激脉冲。顶部，启动。底部，启动。k两个触发信号同时开启时，f-BUI产生的双相刺激脉冲。通过对3mhz触发信号进行补偿，可以调节不同通道传输效率引起的电荷不平衡。插图显示了双相波形的放大。比例尺为0.5 ms和0.5 V。

4、动物模型实验的验证

在啮齿动物癫痫模型中，研究团队进行了详细的体内实验，以验证f-BUI系统的DBS效果和生物安全性。实验采用4-氨基吡啶（4-AP）诱导癫痫模型，通过ECoG信号记录评估DBS的抗癫痫效果。结果显示，f-BUI系统在双相电刺激下，显著减少了癫痫发作的频率和严重程度，并且在长期使用中没有引起任何明显的副作用或组织损伤。这些结果表明，f-BUI系统在治疗癫痫等神经疾病方面具有巨大的应用潜力。

图4 |利用f-BUI在体内演示DBS抑制癫痫发作。框图说明了US诱导的f-BUI系统。b f-BUI植入过程的光学图像。比尺为第30天植入f-BUI后大鼠脑的4mm c x线图像。假手术组、癫痫组、US组和US+f-BUI组4-AP诱导的癫痫大鼠相应的ECoG信号和时频谱。e, f US诱导刺激前(n = 3个生物独立样本)(e)和US诱导刺激后15分钟(n = 3个生物独立样本)(f)各组平均功率谱。g US刺激前后功率谱曲线下面积(n = 3个生物独立样本)。h不同处理下拉辛评分的变化(n = 5个生物独立样本)。i不同处理后4-AP致痫大鼠第30天的存活率(n = 12个生物独立样本)。j第30天海马CA3区尼氏染色(n = 3个生物独立样本)。

图5 | f-BUI的生物安全性论证。a SP-1-3压电元件细胞相容性检测示意图。b在第1、3和5天，用/不用SP-1-3压电元件浸出液处理的活细胞(绿色)/死细胞(红色)染色(n = 3个生物独立样本)。

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结论与展望

本文介绍了一种新型无铅双频超声植入物（f-BUI），该系统通过外部双频超声换能器实现无线供电，并在临床相关频率下产生可编程的双相刺激脉冲。通过详细的体内实验，验证了该系统在治疗癫痫中的有效性和生物安全性。研究结果显示，f-BUI系统不仅提高了能量收集效率，还在长期使用中表现出良好的稳定性和生物相容性。

参考来源：

Lead-free dual-frequency ultrasound implants for wireless, biphasic deep brain stimulation