北京大学/哈佛大学等多机构｜多组学中的人工智能：挑战与突破

智药邦

发布于 2024-12-24 18:27:46

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随着高速通量测序技术的快速发展，组学研究进入了多组学整合的时代，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等。然而，单一组学研究存在许多限制，如数据高维、噪声大、难以全面解析复杂生物系统中的基因-表型关系。因此，科学家逐渐转向多组学整合，通过分析中央法则所描述的DNA、RNA和蛋白质之间的动态交互，为疾病研究与精准医学提供更丰富的视解。

人工智能技术，尤其是深度学习模型的快速发展，为多组学整合提供了强有力的工具。

2024年12月17日，北大哈佛等多机构研究人员在arXiv上发表综述Artificial Intelligence for Central Dogma-CentricMulti-Omics: Challenges and Breakthroughs，描述了数学定义、多组学数据整合策略、人工智能应用、基础模型构建及技术突破，并对未来发展提出了建议。

核心挑战与多组学数据的瓶颈

1. 多组学的概念与优势

多组学通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多种组学数据，补充了单组学研究的不足。例如，基因组学中的全基因组关联研究了解人类疾病相关的遗传位点，但难以确实确定靶基因或具体生物学功能。而多组学技术能够揭示疾病发生过程中的时间异质性，为精准医学和靶向治疗铺平道路。

2. 数据噪声与异质性

多组学数据分析的主要目标是从复杂的生物学数据中提取尽可能多的信息。然而，不同组学数据的存储格式和结构存在显著差异，跨组学数据的隔离性与异质性问题严重阻碍了多组学研究。此外，数据稀疏性和噪声也是多组学分析的重要挑战。

3. 空间-时间整合困难

现有的多组学数据难以实现体内（in vivo）成像数据与体外（ex vivo）数据的空间对齐，而不同机构间的数据隔离进一步加剧了分析难度。这些挑战在一定程度上导致了人工智能系统在临床实验中的失败率较高。

4. 高通量技术与数据共享不足

虽然高通量技术不断成熟，但数据稀疏性、维度过高和采样不足的问题依然存在。通过算法降维与噪声过滤的手段，可以部分解决这些问题。

多组学序列融合策略

Linear Projector
Multi-Layer Perception
Cross-Attention
Q-Former

人工智能在多组学中的应用

1. 分类任务

文章检索了支持向量机（SVM）、随机检测（RF）等传统机器学习方法，以及循环神经网络（RNN）、卷积神经网络（CNN）等深度学习模型在多组学分类任务中的应用。例如，基于图神经网络（GNN）的模型LASSO-MOGAT通过整合多组学数据（mRNA、miRNA和DNA甲基化），在癌病分类中的准确率达到94.68%。此外，Transformer架构的模型（如Supervised Multi-head Attention Mechanism, SMA）在肿瘤亚型识别中表现优秀，平均分类准确率达99.16%。

2. 回应任务

回应任务主要包括基因表达预测、药物反应预测等。深度神经网络（DNN）和变分自编码器（VAE）等模型可以通过整合多组学特征，显著提高预测精度。例如，Wang等人利用含注意层的深度神经网络预测抗癌药物对癌细胞的反应，其R²值达到0.90。

3. 生成任务

生成模型（如生成对抗网络GAN和变分自编码器VAE）在解决多组学数据稀疏性和小样本问题上表现突出。例如，MichiGAN通过生成高质量单组细胞数据，揭示基因调控网络的协作机制；siVAE则通过解释性潜变量表示，解析细胞分化身边中关键基因模块的动态角色。

4. 聚类任务

在早期，多组学聚类任务通常依赖PCA（主成分分析）等统计方法。而深度学习模型（如自编码器和对比学习模型）近年来表现出更强的适应性。例如，CLCluster结合对比学习与均值漂离聚类方法，在癌病亚型识别中表现优秀。

多组学基础模型的研究进展

基础模型是一种基于自监督学习的大模型，旨在通过对生物序列的掩码学习，捕获序列内部的语义信息。这等模型通常基于Transformer架构构建，适用于多种下流任务。

1. 模型构建

基础模型在设计时需整合生物学先验矩形，并建立高效的跨模态信息融合机制。例如，CD-GPT通过两阶段预训训方法，显著增强了模型对多模态生物序列的理解能力。

2. 跨物种评价

当前基础模型的泛化能力有限，难以适应跨组学整合需求。因此，开发基于不同生物物种和细胞类型的多组学评价基准尤为重要。