Nat. Rev. Chem. | 回归平面：重新审视药物三维特征的影响

十五年前，对药物分子在临床开发各阶段的分析表明，增加三维特征可能是提高成功率的标志。如今，我们进行类似的分析，以评估该重要研究的影响，并探讨当时观察到的趋势是否仍然适用。

时间回到 2009 年，巴拉克·奥巴马刚刚宣誓就任美国总统，Lady Gaga 和黑眼豆豆正处于事业巅峰。同时，各类关于药物发现的研究出版物也备受关注，它们为药物化学家在优化药物理化性质方面提供了潜在指导和建议。Lipinski 及其口服生物利用度规则被广泛推崇，而许多研究论文提出了一系列衡量“类药性”（druglikeness）的计算属性，如脂溶性、芳香环数量、可旋转键数量、氢键供受体数量等，为药物优化提供了有价值的见解。

在众多研究中，《Escape from Flatland》提出了一个引人注目的观点，即药物候选分子的三维（3D）特征可能显著影响其在临床开发中的成功概率。

药物的三维特征通过一个计算指标——sp³ 碳分数（Fsp³）来衡量，即分子中 sp³ 杂化碳原子的比例。这一指标计算简单，但存在局限性（未考虑分子构象）。通过分析已获批药物和临床管线中的药物 Fsp³ 值，该研究得出结论：Fsp³ 较高的药物在临床开发中更具优势。

尽管 Fsp³ 这一简单指标与关键的 II 期或 III 期临床试验的成功因素似乎相距甚远，但数据趋势清晰可见。许多人认为，这一发现在直觉上是合理的：较少呈平面结构的分子通常具有更好的溶解性（正如该研究中的图 5 所示），而溶解性差的分子已知会影响药物开发。此外，有研究表明，结构更复杂、更具三维特征的分子可能在靶点结合时更加选择性，从而降低脱靶效应。因此，Fsp³ 较高的药物可能具有更少的脱靶风险，从而降低安全性失败或剂量限制性毒性的发生率。

这一假设颇具吸引力，数据分析也支持了 Fsp³ 与临床进展之间的显著相关性，配对统计检验显示 P 值小于 0.001。然而，这一影响的实际大小较为有限——I 期药物与已获批药物之间的平均 Fsp³ 仅增加 0.09，相当于每个分子平均仅多两个 sp³ 杂化碳。此外，尽管研究分析了分子量、熔点、手性中心数量等属性，但并未涉及脂溶性（log P/log D）。

这种基于简单计算属性与药物成功率之间的关联性一直具有吸引力。迄今为止，该研究已被引用 2,864 次（根据 SciFinder 数据，截至 2024 年 10 月 21 日）。那么，15 年后，这项研究对药物化学策略的影响如何？其结论是否仍然成立？

研究人员利用 Cortellis Drug Discovery Intelligence 数据库，对 2009 年后获批的药物及截至 2024 年中仍在临床开发中的药物进行了类似分析（图 1）。尽管研究人员的数据来源与原研究有所不同，但对 2009 年前获批药物的 Fsp³ 计算结果基本一致。然而，近期的数据呈现出不同的趋势，获批药物的 Fsp³ 值有所下降（图 1a）。同样，在当前临床开发的药物中（图 1b），Fsp³ 与临床阶段之间不再呈现明确的相关性，表明当初的主要结论未能持续。在所有数据集中，既包含 Fsp³ = 0 的化合物，也有 Fsp³ = 1 的化合物，分布较为广泛。

目前处于 I 期临床阶段的化合物 Fsp³ 值与 2009 年 Lovering 等人的数据相似，这表明适用于进入临床的临床前候选分子的三维特征在这段时间内并未发生显著变化。这可能意味着“Escape from Flatland”理念对药物化学优化策略的影响有限。

自 2009 年以来获批药物的平均 Fsp³ 为 0.392，而 2009 年前获批药物的平均 Fsp³ 为 0.458（P < 0.001）。如果观察 Fsp³ 随时间变化的趋势（图 1a），可以发现，在 Lovering 等人发表研究之前，Fsp³ 大致维持在 0.45 左右，而在该研究发表后，Fsp³ 下降至约 0.40 的新水平。此外，这一趋势与 2018–2022 年口服药物的 Fsp³ 数据一致，该时间段的平均 Fsp³ 值为 0.380。导致较少三维结构药物获批增多的具体原因尚不清楚，可能与药物靶点选择趋势的变化有关，例如对激酶的研究关注度增加。此外，过去 20 多年来，金属催化交叉偶联反应的广泛应用，使得引入 sp² 连接系统变得更加容易，尽管 sp²–sp³ 和 sp²–杂原子偶联方法的应用也在逐步增加。但无论具体原因如何，数据均不支持 Lovering 等人研究中提出的核心趋势在过去 15 年内持续存在。

虽然该论文被引用近 3,000 次，显然在科学界产生了广泛影响，但我们的分析表明，这种影响在实际药物发现过程中并不显著。事实上，在分析引用该论文的大量文献后，发现其中合成方法学研究占比较高，而药物化学研究相对较少。这表明该研究在合成化学领域激发了大量研究，但在药物发现中的影响相对有限。实际上，在该研究发表后，许多化合物供应商开始引入 Fsp³ 较高的新筛选库或片段库。然而，由于较高的三维特征可能导致较低的平均结合概率，这可能反而导致筛选集的命中率下降。例如，在针对 BRD4-BD1 的片段筛选实验中，使用富含 3D 片段的筛选集相比传统筛选集的命中率降低了约 2.5 倍。

对于高可成药性的靶点，从筛选中找到更具选择性的命中化合物可能是有利的，但目前的药物发现越来越多地集中于低可成药性靶点，而使用可能降低命中率的筛选集可能并不理想。尽管对 Fsp³ 过度关注存在一定争议，我们仍然强调合成化学方法学研究在推动药物化学发展方面的重要性。

综上所述，研究人员对过去 15 年来药物开发趋势的分析表明，Fsp³ 可能并不是一个值得优化的指标，因为 2009 年观察到的趋势并未持续存在，表明药物成功的决定因素更加复杂。药物发现与开发仍然充满挑战，尽管研究人员希望找到捷径、指南、助记法以及简单的预测参数来作为临床成功的替代指标，但我们必须持续批判性地评估这些方法的有效性。优秀的药物化学实践仍然是发现成功新药的最佳途径，即通过合理的分子设计和平衡各种性质，以实现良好的疗效、安全性和临床转化。

整理 | WJM

参考资料

Churcher, I., Newbold, S. & Murray, C.W. Return to Flatland. Nat Rev Chem (2025).

https://doi.org/10.1038/s41570-025-00688-5