Nat. Methods | Foldseek-Multimer：快速且高灵敏度的蛋白质复合物比对方法

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发布于 2025-02-18 22:48:07

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随着计算结构预测技术的发展，目前可用的蛋白质复合物结构数量将大幅增加。要从这些数据中提取有价值的发现，必须对蛋白质复合物进行比对，但这在计算上极具挑战性。Foldseek-Multimer 通过高效聚类超位移向量，识别兼容的链对比对，从而计算复合物比对。该方法比当前金标准方法快 3–4 个数量级，同时比对质量相当，使其能够在 11 小时内比对数十亿个复合物对。Foldseek-Multimer 是开源软件，可在 GitHub 获取，并可通过 Foldseek 搜索平台及 BFMD 数据库使用。

引言

蛋白质复合物的相似性通常体现在其最佳结构比对上，而该比对决定了各个链的配对方式。比对和比较四级结构（quaternary structure）对于以下研究至关重要：

量化蛋白质复合物的结构多样性；
识别不同构象或同源蛋白之间的结构相似性和变化；
研究蛋白质的功能，因为许多蛋白质是以复合物的形式发挥作用的。

目前已有多种工具用于蛋白质结构比对，例如 Foldseek 和 US-align，但它们在计算复杂性和灵敏度方面存在不足。因此，研究人员开发了 Foldseek-Multimer，以提高蛋白质复合物比对的速度和准确性。

现有方法的局限性

单链蛋白比对工具

Foldseek 是一种快速的结构比对工具，能够基于 3Di（用于描述三级氨基酸相互作用的字母表）检测单链蛋白质的相似性。Foldseek 可用于在大型数据库（如 AlphaFold 数据库（AFDB））中搜索相似的单链结构。然而，由于比对蛋白质复合物需要正确确定各个链的配对方式，因此 Foldseek 不能直接用于复合物比对。

现有的复合物比对工具

US-align 是一种专用于蛋白质复合物比对的工具，采用 TM-score 最大化策略进行比对。然而，由于可能的链对配对方式呈阶乘增长，US-align 采用贪心搜索启发式算法生成候选配对方案，并使用动态规划进行优化。虽然 US-align 比 MM-align 快 5 倍，但仍然计算开销较大，难以适应大规模数据库比对任务。

QSalign 旨在检测同源复合物，通过序列相似性预筛选复合物对，从而减少计算量，仅保留序列身份高于 25% 的复合物对进行结构比对。然而，该方法牺牲了灵敏度，难以发现低序列相似性但具有结构相似性的复合物。

3D Zernike 形状描述符方法则通过比较整体形状来比对复合物，避免了链对配对的问题。虽然该方法可以在不到 1 秒内查询数十万个结构，但它无法识别局部匹配的复合物，在灵敏度上不及 US-align 和 QSalign。

Foldseek-Multimer 方法概述

为了解决上述挑战，研究人员开发了 Foldseek-Multimer，其核心算法主要基于以下三点：

使用 Foldseek 进行快速链对比对，大幅减少计算开销；
利用超位移向量描述链对比对，并通过聚类算法进行复合物比对；
在数据库搜索时采用聚类数据库，以减少冗余计算并提升比对效率。

Foldseek-Multimer 的关键优势包括：

计算速度比 US-align 快数个数量级，但比对精度几乎相同；
对低序列相似性的蛋白质复合物仍能保持较高灵敏度，适用于宏基因组数据分析；
能够在 11 小时内完成数十亿复合物对的全对全比对，适用于大规模结构数据库。

结果

复合物比对性能评估

研究人员在 931 对已知结构相似的蛋白质复合物上测试了 Foldseek-Multimer 与 US-align 的比对质量。结果显示：

Foldseek-Multimer 与 US-align 的检测率均超过 95%（US-align 为 97.6%，Foldseek-Multimer 分别为 97.4% 和 95.8%）。
Foldseek-Multimer 计算的 TM-score 与 US-align 高度相关，并在 99% 以上的情况下生成相同的链对配对。