Drug Discov. Today | 靶向蛋白降解剂的PK/PD建模

PK-Sim学习笔记

本期分享一篇关于蛋白降解剂(TPDs)的文章，文章简要介绍了下，目前TPDs的PK/PD模型进行，里面引用了很多modeling work，可以去看下模型结构，尝试复现下，后续我也会尝试复现相关模型，并分享。欢迎大家一起讨论。

背景

近年来，蛋白降解剂（targeted protein degraders ，TPDs）的研发势头迅猛。蛋白降解剂是一种利用细胞的天然蛋白降解机制，选择性地将靶向降解疾病发病机制中的相关蛋白，从而调节传统小分子难以靶向的“不可成药”靶点。最新的药物当属ARV-471已经在2022年进入了III期临床。但是对于这种新的药物，其PK/PD研究确是一个令人头疼的领域。

蛋白降解剂简介

沙利度胺这一药物从事药学专业的都耳熟能详，TPDs其实跟这一药物密切相关。沙利度胺致新生儿畸形的机理在于干扰转录因子Sal样蛋白4（SALL4），这个蛋白一直被认为没有成药性。沙利度胺通过与E3连接酶cereblon（这个蛋白简单点说便是细胞内的“贴标签机器”，负责标记需要被分解的废料）结合后诱导构象变化，导致cereblon反过来识别本不会被识别的SALL4，标记此蛋白，随后被降解。如果把沙利度胺跟E3结合的这一段保留，随后再接上一个靶向分子，这样就能让沙利度胺结合E3，另一头结合上目标疾病蛋白，这样就能让cereblon给蛋白打上标签，随后让目标疾病蛋白被溶酶体等识别清除。

图1. 泛素-蛋白酶体系统进行靶向蛋白降解

TPDs的PK/PD简介

这种药物跟TMDD的模型比较相似，但其更多的是通过靶点处的药物浓度与给药后产生的治疗效果进行定量关联。重点是将靶部位的暴露于靶点结合过程以及随之产生的PD反应定量关联。

建模的角度来看，TPDs的机理有两个特点，一个是降解剂必须同时作用于两个靶点，一个是降解蛋白是一个逐步催化的过程，只有降解了一个以后才能接上另一个（流水线工作）。

这类型建模结构有点类似于之前的单抗药物建模，关键的问题在于药物的浓度如何影响“配对的成功率”，其有个独特的特征称为“钩效应（Hook effect）”未饱和前，浓度越大，结合的复合物更多，饱和后，浓度再增加，反而配对减少。这个可以理解为本来一个工作分3份，3个人就可以，现在搞了30个人做一个工作，还是分3份，反倒活干不好，一片混乱。但是这种钩效应多出现在体外，体内因为浓度多保守，不会产生这种效应。

图2. 钩效应示意图

且也有研究指出即使超过钩效应的阈值，也不一定会对降解产生不利的影响。比如下图高剂量下，可能前期浓度较高，导致降解速率下降，但是随着药物的清除，其浓度下降，又恢复到正常的高结合状态，所以在单剂量给药下，其实差别不大。但是如果是多剂量稳态，浓度大部分都在阈值之上，则会显著影响药效，亦或是缓释制剂也有可能。这部分的工作便可以用建模很好的去探究，从而避免盲目试验，造成成本损失。

图3. 体内钩效应

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2、催化机制：一次降解一个蛋白

关于这个特征，也是这类型药物区别其他药物的一个较大特征。其他的抑制剂，可能给一次药，一次就结合上80%的靶点，从而达到抑制效应。但是对于TPDs来说，有点像贪吃蛇，是一个一个“吃”。但是TPDs有一个难点在于如何检测，因为有两个结合，可以结合一头，也可以结合两头，只有两头都结合了才算“有效浓度“，现有分析手段很难区分这一点，所以只能用降解程度来进行替代。但这类型的药效也存在显著的滞后，因为需要先标记，随后药物即使被清除，仍能通过溶酶体等去清除之前搭上了标记的蛋白，这也是其PK/PD的重要特点。

再者，细胞会不断产生新的蛋白来弥补被降解的蛋白，如果这类型蛋白半衰期短，则很快就会被补上，TPDs的药效作用就不强，对于半衰期长的，TPDs消灭一次，就能管很久，所以这也决定了TPDs的开发方向，对于半衰期短的，可能就需要设计为缓释制剂，半衰期长的常规给药即可。也提示在体外研究的时候，应该根据不同蛋白的半衰期设计实验，来准确评估药效。

图4. 降解剂与抑制剂的作用机制对比图

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3. TPDs的PK/PD建模目的及框架

建模目的：① 加深对现有数据的理解；② 利用先验知识进行有根据的预测。

建模框架：

图5. TPDs的PK/PD建模示意图[2]

总结

传统药物像堵门锁，直接卡住坏蛋白，但效果可逆（停药就失效）。而TPDs是拆迁队，通过贴标签，让细胞粉碎蛋白，从而不可逆。因为这类型药物有一个显著的PD延迟和高浓度反效果，所以需要建模才能将其数据理清。PK/PD模型在这类型药物的研发中，可以更好的从有限的数据中挖掘隐藏规律，从而辅助设计更高效的试验方案。

参考资料

[1] Haid RTU, Reichel A. PK/PD modeling of targeted protein degraders: Charting new waters and navigating the shallows. Drug Discov Today. Published online February 8, 2025. doi:10.1016/j.drudis.2025.104311

[2] Guzzetti, S., Morentin Gutierrez, P. An integrated modelling approach for targeted degradation: insights on optimization, data requirements and PKPD predictions from semi- or fully-mechanistic models and exact steady state solutions. J Pharmacokinet Pharmacodyn 50, 327–349 (2023).