GPT跨界预测癌症药物敏感性？Mayo Clinic团队推出SensitiveCancerGPT框架

在精准医学时代，药物敏感性预测（Drug Sensitivity Prediction, DSP）作为优化癌症治疗方案的关键环节，面临着肿瘤异质性、高维组学数据以及样本稀疏性等挑战。传统机器学习方法在处理这些复杂问题时往往表现有限，而生成式大语言模型（LLMs）如GPT的兴起，为DSP任务提供了全新视角。

Mayo Clinic团队近期发表于bioRxiv的预印版研究《SensitiveCancerGPT: Leveraging Generative Large Language Model on Structured Omics Data to Optimize Drug Sensitivity Prediction》通过创新的提示工程与多阶段学习策略，将GPT模型应用于药物基因组学数据分析，在四大公开数据集上实现了高达28%的F1分数提升，为AI驱动的精准肿瘤治疗开辟了新路径。

DSP的挑战与LLM的机遇

癌症的高度异质性使得患者对同一药物的反应差异显著，这对个性化治疗方案的设计提出了更高要求。传统DSP模型依赖特征工程处理基因表达、突变谱等高维组学数据，但面临非线性关系复杂和罕见癌症样本不足的瓶颈，导致泛化能力受限。与此同时，基于Transformer架构的生成式大语言模型在自然语言处理领域展现了强大的上下文理解与知识迁移能力。然而，这些模型主要针对文本数据训练，如何使其“读懂”结构化的药物基因组学数据成为研究的首要难题。SensitiveCancerGPT通过将表格数据转化为自然语言输入，探索了LLM在生物医学领域的跨界应用潜力。

SensitiveCancerGPT框架：从结构化数据到自然语言的转化

研究团队设计了一种创新框架，通过提示工程与多阶段学习策略，使GPT模型适应DSP任务。核心方法基于四大药物基因组学数据集（GDSC、CCLE、DrugComb和PRISM），涵盖肺癌、甲状腺癌、乳腺癌等多种组织类型。

以下是框架的关键组成部分：

1. 多模态提示工程 为将结构化数据转化为GPT可理解的格式，研究者设计了三种提示模板：指令模板（Instruction）、指令前缀模板（Instruction-Prefix）和填空模板（Cloze）。这些模板将药物分子结构（SMILES格式）、基因突变、通路活性等特征编码为自然语言序列。例如，一个典型的指令前缀模板可能表述为：“基于以下数据预测药物敏感性：药物X的SMILES为[结构]，细胞系Y的突变为[基因]，通路活性为[数值]。”实验表明，指令前缀模板在性能上优于填空模板，提升F1分数22%（p=0.02）。
2. 四阶段学习策略
   • 零样本推理：利用预训练知识直接预测，平均F1分数为0.24，表现较弱。
   • 少样本学习：在提示中加入1-15个示例，F1分数提升至0.66（+175%）。
   • 微调训练：基于特定组织类型数据优化模型，F1分数达0.84（+28%）。
   • 嵌入聚类：对GPT生成的文本嵌入进行贝叶斯高斯混合建模，F1分数为0.83（+26%）。 微调策略在所有场景中表现最佳，显示出对任务适配的重要性。
3. 跨场景验证体系 研究设计了多种实验场景，包括跨组织泛化（用肺癌数据预测甲状腺癌）、盲测（未知药物或细胞系预测）以及通路关联分析，确保模型在真实临床环境中的适用性。

三、实验结果

研究在GDSC、CCLE、DrugComb和PRISM数据集上进行了广泛验证，结果显示SensitiveCancerGPT显著优于传统模型（如SWNet、PaccMann）。以下是主要发现：

• 性能提升：微调后的模型在GDSC数据集上F1分数达0.84，较基线模型提升16%（p<0.05）。少样本学习和嵌入聚类分别提升175%和26%，显示提示工程与微调的协同效应。
• 跨组织泛化：在结肠癌数据上的迁移学习性能超过组织内训练19%（p=0.009），表明模型具备较强的泛化能力。
• 特征组合影响：加入药物分子结构（SMILES）可能因信息冗余降低泛化性，而协同作用信息（如DrugComb）或作用机制数据（如PRISM）显著优化预测准确性。
• 生物可解释性：通过PROGENy通路分析，模型预测的EGFR通路抑制模式与实验证据一致，增强了结果的可信度。

一个具体案例是阿法替尼（Afatinib）的预测：模型准确识别MDAMB175VII（乳腺癌）为敏感细胞系，HTCC3（甲状腺癌）为耐药株，与DepMap数据库高度吻合。

临床应用潜力：从实验室到病床的桥梁

SensitiveCancerGPT的成果在以下场景中具有现实意义：

1. 罕见癌症治疗：通过肺癌数据微调的模型可预测甲状腺癌药物反应，为样本稀缺的癌症提供支持。
2. 老药新用筛选：在PRISM非抗癌药物库中识别潜在抗肿瘤化合物，加速药物再利用。
3. 联合用药优化：基于DrugComb数据解析药物协同机制，为组合疗法设计提供依据。

局限与展望：迈向更广的应用

尽管取得显著进展，研究仍存在改进空间：

1. 化学语义理解：SMILES编码可能损失分子结构细节，未来可引入专用分词策略。
2. 可解释性提升：结合链式思考（Chain-of-Thought）提示，生成预测的逻辑依据。
3. 多模态融合：整合病理图像、蛋白质组学数据，进一步提升模型精度。

结论

SensitiveCancerGPT通过提示工程与多阶段学习，将生成式大语言模型应用于药物敏感性预测，实现了性能突破与生物学洞察的双赢。其跨组织泛化能力、可解释性以及临床应用潜力，为精准肿瘤治疗提供了新工具。尽管当前模型在零样本场景和化学语义理解上仍有不足，但随着技术迭代，LLM在计算生物学与生物信息学中的作用将愈发显著。这一研究不仅展示了LLM跨界应用的潜力，也为未来多模态生物医学研究奠定了基础。

参考

• 文献
  • Chowdhury, S., Rajaganapathy, S., Sun, L., Wang, L., Yang, P., Cerhan, J.R. and Zong, N., 2025. SensitiveCancerGPT: Leveraging Generative Large Language Model on Structured Omics Data to Optimize Drug Sensitivity Prediction. bioRxiv, pp.2025-02.
  • https://doi.org/10.1101/2025.02.27.640661
• 代码
  • https://github.com/bioIKEA/SensitiveCancerGPT

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