深部脑刺激治疗难治性抑郁症的疗效：系统综述与荟萃分析

摘要

背景：难治性抑郁症（TRD）影响约30%的重度抑郁症（MDD）患者。深部脑刺激（DBS）是一种针对TRD的研究性干预手段，但其疗效存在差异。我们通过本荟萃分析综合不同试验设计、解剖靶点和机构的疗效及副作用数据。

方法：我们按照系统综述与荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行了PubMed系统综述。纳入2009年至2020年的7项随机对照试验（RCT，n=198）和8项开放标签试验（n=77）。结局指标包括汉密尔顿抑郁量表（HDRS）或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分，以及随时间变化的缓解率和应答率。结局数据通过基于模型的网络荟萃分析进行时间过程量化，并使用线性混合模型识别协变量。

结果：DBS在长期抑郁量表评分中实现47%的改善，达到50%改善的中位时间约为23个月。刺激靶点、随访时间、性别、发病年龄或病程无显著亚组效应，但开放标签试验的治疗效果显著优于RCT。长期（12-60个月）应答率和缓解率分别为48%和35%。当有假刺激组数据时，主动刺激的改善时间过程与假刺激无法明确区分。

结论：DBS对TRD症状具有显著的长期改善作用，但有限的假对照数据未显示其显著优于安慰剂。未来需优化刺激参数并改进盲法和安慰剂方案以推进该疗法。

1. 引言

重度抑郁症（MDD）在美国成年人中的估计终身患病率为 21%，是全球自杀死亡的主要原因之一。MDD 的特征是持续的抑郁情绪或快感缺失，以及睡眠、食欲和认知功能的失调。在学术上，临床严重程度通常通过汉密尔顿抑郁量表（HDRS）或蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁量表（MADRS）来测量，得分越高表示疾病越严重。

MDD 的治疗因其多因素性质、高度共病性和表型异质性而变得复杂。大约 30% 的 MDD 患者对心理治疗和药物治疗等常规治疗无反应。此外，20% 至 60% 的最初对药物治疗有反应的患者在 5 年内会复发，这突出了另一个需要持续长期治疗的大患者群体。难治性抑郁症（TRD）的定义尚未标准化，但通常指多次一线治疗试验失败。TRD 患者的预后不良和治疗选择有限，迫切需要新的治疗方法。

由于神经调节方法在治疗难治性神经精神疾病方面的效用，包括经颅磁刺激、电休克治疗（ECT）、迷走神经刺激和深部脑刺激（DBS）在临床上的应用越来越多。TRD 中的传统非侵入性（经颅磁刺激、ECT）和侵入性（迷走神经刺激）方法显示长期响应率为 40% 至 80%，其中以 ECT 为主，并且具有显著的成本效益。DBS 是该领域的一种较新的治疗方法，在其他形式的神经调节无效的情况下，其使用尤其增加。DBS是一种获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗原发性震颤、帕金森病和癫痫的疗法，并且它具有 FDA 人道主义设备豁免地位，可用于治疗强迫症和肌张力障碍。已经研究了多个用于 TRD的 DBS 靶点，包括扣带下回、伏隔核、腹侧被盖 / 腹侧纹状体（VC/VS）、终纹床核和内侧前脑束（MFB）。

目前针对 TRD 的 DBS 开放标签试验往往显示出有希望的疗效，但最近的随机对照试验（RCTs）结果更为复杂，特别是与假刺激相比。样本量、患者选择标准、随访时间和刺激参数的差异导致了这些差异。迄今为止，已经发表了 3 项关于 DBS 治疗 TRD 的荟萃分析，显示 MADRS/HDRS 评分的估计响应率为 56%，标准化均数差改善为 0.75。然而，这些研究在不同时间尺度上对不同结果指标使用了不同的分析方法。此外，虽然其中 2 项研究调查了出版偏倚，但 3 项研究均未进行系统的偏倚风险（RoB）评估。在这项荟萃分析中，我们总结了当前关于 DBS 治疗 TRD 的结果和并发症的文献，提出了包括个体患者数据和时间过程建模在内的治疗效果的多结果指标分析，讨论了偏倚风险和局限性，并研究了改进未来研究的方法。

2. 方法和材料

2.1 选择标准

我们进行了 PubMed 搜索，使用以下术语来确定确立 DBS 对 TRD 疗效的临床试验：（“深部脑刺激”或 “DBS”）且（（“治疗抵抗” 且 “抑郁症”）或 “TRD”）且 “试验”。搜索于 2023 年 3 月根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）2020 声明完成。两名评审者（SR 和 KEK）独立筛选搜索结果的文章，评审者之间没有发现差异。

我们选择具有原始患者数据、至少随访 1 年的研究，并排除任何未对患者进行盲法、未采用假对照或未包括靶点优化的随机对照试验。少于 3 例患者的开放标签试验也被排除。此外，对于在多个随访研究中出现的患者队列，只纳入包含抑郁评分或响应率的最新研究。

2.2 数据收集

从选定的研究中收集的数据包括研究设计、患者纳入 / 排除标准、样本量、年龄、性别、刺激靶点、HDRS或 MADRS 评分、HDRS/MADRS 改善百分比（在上述时间间隔）、响应 / 缓解率（在上述时间间隔）以及并发症类型和发生率。如果文本中没有患者层面的数据，则从包括误差传播的评分分布中计算这些数据。响应率报告为抑郁量表评分相对于基线减少至少 50% 的患者比例；缓解率报告为 MADRS 或 HDRS-28 评分≤10 或HDRS-17 评分≤7 的患者比例。

为了比较刺激疗效与安慰剂，我们为假手术组收集了单独的等效数据表，指的是随机对照试验中在术后先经历一段时间非活性刺激，然后再进行活性刺激的患者。因此，交叉试验中在活性刺激后被随机分配到假刺激的患者不包括在这个列表中，以消除潜在的残留效应。

2.3 偏倚评估

我们使用 Cochrane RoB 2 工具评估随机对照试验在 5 个领域的偏倚：随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。我们使用 Cochrane ROBINS-I 工具评估开放标签研究在 7 个领域的偏倚：混淆、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果的选择。每个研究的总体评级是根据每个领域的总体评级来评估的。两名评审者（KEK 和 SH）独立完成偏倚评估，评审者之间的差异通过讨论达成共识的偏倚评估。使用 R 编程软件中的 robvis 包来可视化偏倚评级。

2.4 经典荟萃分析

荟萃分析使用 R 中的 meta 包进行。我们在最后一次随访时跟踪 3 个主要结局指标：1）MADRS/HDRS评分相对于基线的改善情况；2）响应率；3）缓解率。鉴于报告的抑郁量表（MADRS、HDRS-17/HDRS-28）存在差异，抑郁评分改善情况使用 Hedges' g 表示为标准化均数差，并表示为相对于基线的百分比差异。比例（如响应和缓解）和发生率（如自杀）使用具有内部对数变换的广义线性混合模型框架进行分析。所有结局指标都包括固定效应和随机效应模型，表示为平均值和 95% 置信区间。交叉研究方差（τ²）使用 DerSimionian-Laird 方法计算，研究异质性用 I² 表示。为了量化分析中具有统计显著变异的潜在异质性来源，我们使用线性混合效应模型对最后一次随访结局与刺激靶点、研究类型（随机对照试验与开放标签）、最后一次随访时间和抑郁量表评分进行亚组荟萃回归，使用残差异质性的限制最大似然估计器（τ²）。荟萃回归结果报告为模型平方和统计量（QM）和解释的异质性（R²）。

为了评估出版偏倚和样本量效应偏倚，我们对抑郁评分标准化均数差进行漏斗图分析。使用 Egger 检验和 Thompson-Sharp 检验来量化对称性。

2.5 网络荟萃分析

我们的系统评价包括每个研究在最后一次随访之前的多个中间点的详细时间过程，这使得能够计算合并的时间过程。然而，研究之间记录时间点的不一致，特别是在比较活性 DBS 组和假手术组时，限制了传统重复测量分析的置信度。当输入数据异质性时，常规荟萃分析技术无法有效地合并和计算多维输出（在这种情况下，是结果随时间的分布）。基于模型的网络荟萃分析（MBNMA）是一种与药物试验最相关的框架，它能够对治疗效果随时间进行建模，同时对研究之间和类别之间的可变时间点具有稳健性。我们使用 R 编程软件中的 MBNMAtime 包进行 MBNMA。该包使用贝叶斯方法，通过马尔可夫链蒙特卡罗模拟来收敛于最佳模型函数参数。

我们在 MBNMA 中关注随机效应，以考虑研究之间患者条件的可变性。

2.6 个体患者数据

为了评估患者层面的特征是否对最后一次随访结果产生重大影响，我们通过 R 中的 lme4 包对可用的个体患者数据进行了 1 阶段荟萃分析。比较包括性别、疾病持续时间和发病年龄与抑郁评分改善情况。首先使用常规统计检验来表征与研究无关的人口统计学数据差异：对于性别使用 2 样本 Welch's t 检验，对于年龄指标使用 Spearman 相关性检验。更高级的人口统计学分析使用线性混合效应模型，该模型考虑了研究与感兴趣的人口统计学变量之间的相互作用对主要结局的影响。使用 Satterthwaite 方法近似自由度，以生成方差分析表。

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图1 系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）2020 系统评价流程图

3. 结果

3.1 研究选择

我们的搜索最初产生了 76 项研究（图 1）。最终，经过筛选后留下 15 项研究（275 例患者），涵盖2009 年至 2020 年。这些研究包括 7 项随机对照试验（n = 198）和 8 项开放标签试验（n = 77）。

3.2 研究偏倚评估

在随机对照试验中，除了一个研究外，所有研究在结局测量领域的偏倚总体较低（图 2A、B）。在随机化、偏离预期干预、缺失结局数据和报告结果的选择方面，除了一个研究外，所有研究的偏倚都较低。关注的问题包括未测量的基线特征可能影响干预分配的效果、如果患者能够感知刺激是否开启，在交叉阶段可能出现的高失盲风险以及不完整的随访，可能与无效相关和可能的选择性报告结果。

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图2 （A）：随机对照试验的Cochrane RoB 2 工具细分。（B）：随机对照试验各领域评估总结。（C）：非随机试验的 Cochrane ROBINS - I 工具细分。（D）：非随机试验各领域评估总结。

所有非随机对照试验在所有领域的偏倚都显示为低至中度，总体偏倚较低（图 2C、D）。所有研究在参与者选择、干预分类和预期干预偏离方面显示偏倚较低。相反，由于混淆（领域 1），所有研究都显示出中等偏倚，这是预期的非随机观察性设计。一项研究在报告结果的选择和结局测量方面存在一些担忧，因为存在一些缺失的结局数据，并且干预组之间的结局测量存在差异。除了一项研究外，所有研究在结局测量方面也存在中等偏倚，因为结局评估者对干预状态不盲。

3.3 研究特征

在 15 项研究中，所有 275 名参与者均为成年人，研究入组时的平均年龄为 49.7±9.8 岁（n = 200）。发病的平均年龄为 25.7±8.6 岁（n = 156），植入的平均年龄为 48.1±9.8 岁（n = 76）。如果有数据，平均疾病持续时间为 21.4±11.1 年（n = 72）。所有患者在基线时均患有中重度抑郁症，平均 MADRS 评分为 31.0±6.98（n = 173），平均 HDRS-17 评分为 24.6±3.1（n = 91），平均 HDRS-28 评分为 32.2±5.5（n = 11）。随机对照试验的平均样本量为 28，开放标签试验的平均样本量为 9.6。平均随访时间为 21.3±11.2个月（n = 219）。

大约 75%（12/15）的研究将既往ECT 试验作为纳入标准。此外，10 项研究要求参与者接受过心理治疗，并且当前的 MDD 发作至少持续 2 年。6 项研究要求全球评估功能评分≤45，5 项研究要求最低 HDRS-17或 HDRS-28 评分≥21，7 项研究要求首次抑郁发作至少 5 年才能纳入研究。除了一项研究（14/15）外，所有研究都明确要求主要药物治疗失败，持续时间较长（≥61 周）或涉及多种药物类别，并注明排除共病的认知、神经或双相谱系障碍的标准。

最常见的刺激靶点是扣带下回、VC/VS和 MFB，其次是伏隔核和终纹床核。8 项研究使用 HDRS，7 项研究使用 MADRS。

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图3 （A）：最后一次随访时与基线相比，活性刺激的标准化均数差森林图，按抑郁量表分组。（B）：标准误差与效应大小的漏斗图，较浅蓝色轮廓表示显著性更高，三角形表示开放标签试验，圆圈表示随机对照试验（RCTs）。（C）：最后一次随访时与基线相比，抑郁量表分组的百分比差异森林图。（D）：活性刺激（栗色）和假刺激（蓝色）组随时间改善百分比的逻辑网络荟萃分析模型（阴影部分）与实际数据（带误差条的点）图。（E）：假刺激的标准化均数差森林图，按抑郁量表分组。BNST：终纹床核；CrI：可信区间；DBS：深部脑刺激；HDRS：汉密尔顿抑郁量表；MADRS：蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁量表；MFB：内侧前脑束；NAcc：伏隔核；SCG：扣带下回；VC/VS：腹侧被盖 / 腹侧纹状体。

3.4 抑郁评分

荟萃分析显示，抑郁评分（MADRS 或 HDRS-17/HDRS-28）改善了 46.9%（95% 置信区间，36.5 - 57.23），对应效应大小为 1.52（95% 置信区间，1.10 - 1.93）（图 3A、C）。两项测量均显示出统计学上显著的合并异质性（p <.01）。亚组荟萃回归显示，由于报告的抑郁量表（QM = 1.36，p =.51）、刺激靶点（QM = 10.43，p =.06）或最后一次随访时间（QM = 0.35，p =.55），改善百分比没有显著差异。刺激靶点占研究异质性的 40.0%，在 MFB 中观察到的治疗效果最大，其次是 VC/VS。抑郁量表类型和最后一次随访时间对异质性没有影响。然而，研究类型对抑郁评分改善有显著影响（QM = 5.24，p =.022），占研究异质性的 33.68%。开放标签试验报告的改善明显大于随机对照试验（随机效应为 55.9%，而随机对照试验为 35.3%）。

漏斗图分析显示，标准误差较小的研究往往更接近效应大小分布的中心（图 3B）。统计检验未显示出显著的不对称性（Egger's t₈ = -0.63，p =.54；Thompson - Sharp t₈ = -0.67，p =.52），这表明由于小样本效应导致的偏倚风险较低。大约 83%（10/12）的研究达到了显著的治疗效果（p <.05），涵盖了所有分层的显著性水平（p <.1/.05/.01）。

MBNMA 收敛于活性 DBS 组和假手术组的速率参数（对数系数）分别为 15.8（95% 可信区间，11.8 - 20.4）和 11.9（95% 可信区间，2.7 - 22.5）。基于可信区间的强烈重叠，无法显著区分活性 DBS 组和假手术组的拟合参数（图 3D）。对于接受活性 DBS 的患者，预计抑郁评分降低 50% 需要 22.5 个月（95% 可信区间，15.2 - 37.3）。

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图4 （A）：最后一次随访时活性刺激的响应率森林图，按抑郁量表分组。（B）：最后一次随访时活性刺激的缓解率森林图，按抑郁量表分组。（C）：活性刺激（栗色）、假刺激（蓝色）和活性刺激缓解率（红色）组的响应率的逻辑网络荟萃分析模型（阴影部分）与实际数据（带误差条的点）图。（D）：假刺激的响应率森林图，按抑郁量表分组。BNST：终纹床核；CrI：可信区间；DBS：深部脑刺激；HDRS：汉密尔顿抑郁量表；MADRS：蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁量表；MFB：内侧前脑束；NAcc：伏隔核；RCT：随机对照试验；SCG：扣带下回；VC/VS：腹侧被盖/ 腹侧纹状体。

3.5 响应和缓解率

荟萃分析的响应率为 48.5%（95% 置信区间，36.8 - 60.3）（图 4A）。荟萃分析的缓解率为34.6%（95% 置信区间，27.1 - 43.1）（图 4B）。响应率和缓解率均未显示出统计学上显著的合并异质性（分别为 p =.14和.29）。

逻辑 MBNMA 收敛于活性 DBS 组和假手术组响应率的速率参数分别为 16.3和 11.3，活性 DBS 组缓解率的收敛逻辑速率参数为 10.3。基于可信区间的强烈重叠，无法显著区分活性 DBS 组和假手术组的拟合参数（图 4C）。对于接受活性 DBS 的患者队列，预计达到 50% 响应率需要 20.9 个月。

3.6 个体患者数据

来自 6 项研究的 40 例患者的患者层面数据可用。在研究独立分析中，患者性别（t₂₆.₈ = 0.23，p =.82）、疾病持续时间（ρ₃₈ = 0.01，p =.96）和发病年龄（p₃₈ = 0.18，p =.30）对最后一次随访时的改善百分比没有显著影响。此外，当将研究作为协变量考虑时，患者性别（F₃.₀₃ = 0.0351，p =.86）、疾病持续时间（F₃₀.₅= 0.58，p =.45）和发病年龄（F₃.₆₈= 0.39，p =.57）也没有显著影响最后一次随访时的改善百分比。

3.7 不良事件

所有 15 项研究（n = 275）报告了严重不良事件的数据，包括硬件相关并发症、感染、癫痫发作、自杀企图和死亡。总体而言，19% 的患者（n = 53）经历了至少1 次严重不良事件，另有 4.7%（n = 13）因不明原因需要二次住院。非感染性设备相关的导线移除或更换发生率为 5.5%（n = 15），通常是由于刺激传递受损或伤口愈合不良。此外，4 例患者因设备电池耗尽而出现抑郁症状复发（1.5%），所有患者在更换电池后均有所改善。有 5 例术后感染（1.8%）和 1 例术后癫痫发作（0.4%）。30 名参与者经历了自杀意念或自杀未遂（11%），随机效应发生率为 5.21/100 人 - 年（95% 置信区间，2.90 - 9.34）。6 名参与者自杀死亡（2.9%），发生率为 0.87/100 人 - 年（95% 置信区间，0.27 - 2.80）。2 名参与者在假手术期间自杀死亡，另外 2 名参与者死于不明原因（各占 0.7%）。

4. 讨论

我们报告了迄今为止关于 DBS 治疗 TRD 的疗效和不良事件特征的最大规模荟萃分析。这是该领域首次按照 Cochrane 标准进行的偏倚风险评估。这也是首次在同一项研究中纳入评分改善和响应/ 缓解率，并对时间过程和个体患者数据进行网络荟萃分析的 DBS 治疗 TRD 的荟萃分析。

我们观察到，在平均随访时间为 21 个月时，MADRS 或HDRS-17/HDRS-28 评分改善了 47%（效应大小为21.52）。我们基于模型的估计，达到 50% 改善响应阈值的时间为 23 个月。值得注意的是，刺激靶点对长期改善有趋势性但无统计学显著影响，这与现有文献一致。靶点占跨研究异质性的很大一部分（40%），在 MFB 和 VC/VS 中显示出增加的效果。不幸的是，小类别样本量（n≤4）和刺激参数的异质性固有地限制了对跨靶点结果的解释。因此，我们不能对任何特定靶点的相对疗效做出明确结论。此外，其余的大部分异质性由研究类型解释，开放标签试验显示的改善比随机对照试验绝对增加超过 20%。这一关键差异与先前综述的定性观察结果一致。我们分析中纳入的随机对照试验的平均样本量几乎是开放标签试验的 3 倍，并且往往有更严格的程序和报告方法。由于进行此类试验所需的资金投入，随机对照试验往往在更大的学术机构或与医疗器械制造商合作进行，这两者可能涉及更具挑战性的患者群体。随着更多的随机对照试验，如即将进行的 TRANSCEND 试验，结果将得到更好的背景化，最终更易于解释。

我们还观察到，患者性别、发病年龄和疾病持续时间对长期改善没有显著影响；然而，鉴于我们个体患者数据的样本量有限，这些更多是观察性而非确定性的统计判断。最后一次随访的时间也没有影响改善情况，这与我们的逻辑时间过程一致，在该过程中，收益递减在 12 个月内开始，这是我们纳入审查的最低研究持续时间。

我们时间过程分析的另一个关键发现是，随机对照试验中活性刺激和假刺激没有差异。这一结果与我们分析中的大多数个体研究得出的结论一致。假手术组的高方差由于研究样本量有限和观察时间短是这一发现的最明显原因。假刺激的疗效也可以用以下因素来解释，包括植入效应（即植入的微损伤效应带来的短暂益处）、认知安慰剂效应和疾病过程的不可解释波动。假刺激的显著疗效和开放标签试验中不成比例的疗效使刺激本身的治疗效果与间接原因的效果（如假效应、研究设计）混淆。先前的一项荟萃分析发现，在双盲交叉试验中，活性刺激比假刺激实现了更好的治疗效果。然而，该研究集中在单个时间点，即每个交叉臂的终点。在我们的数据集中，我们也看到，在某些类似的时间点，假刺激的治疗效果明显低于活性刺激，但不同时间点的数据导致总体时间过程相似。理想情况下，更长的假手术期和更标准化的时间点将减少统计噪声，实现更一致的比较。

我们还观察到，长期响应和缓解率分别为 48% 和 35%，这与先前的研究一致。我们基于模型的估计，达到 50% 响应率的时间为 21 个月。与改善指标中的模式类似，响应率的活性刺激和假刺激时间过程相似。

我们分析中纳入的研究总体上似乎偏倚风险较低。我们分析中纳入的随机对照试验在数据报告的不完整或不一致以及患者可能识别刺激是否激活从而导致失盲方面存在一些小问题。通常，在报告假刺激数据时，残留效应会更受关注；然而，为了避免残留效应，我们的数据收集协议完全排除了活性刺激到假手术的交叉。非随机对照试验由于混淆和可变的结局数据往往存在中等偏倚，但在其他方面是可靠的。在我们的漏斗图分析中，研究 P 值在各种显著性层次上的对称性和分布表示，小样本效应和报告偏倚的风险较低。此外，我们分析中固定效应和随机效应的总体相似性表明，合并统计量不受研究代表性不成比例的影响。

总体而言，尽管 DBS 治疗 TRD 显示出治疗价值，但仍存在几个关键局限性。在临床上，我们观察到硬件相关并发症的发生率为 6%，术后感染的发生率为 2%。我们还观察到自杀率为 0.87/100 人，这与文献中的先前发现相似，与其他治疗 TRD 的神经调节疗法的发生率相当。虽然我们观察到的发生率略高，但我们的置信区间与大样本观察性研究和神经调节假对照中观察到的发生率重叠。我们观察到的自杀意念发生率也与大样本观察性发生率一致。我们分析中的研究使用了严格的选择标准，包括明确的多模式治疗失败、符合条件的抑郁评分下限以及通常至少 1 - 2 年的疾病持续时间。我们较高的自杀发生率可能是由于纳入了比一般 TRD 人群更严重的 TRD 病例。先前的研究同样表明，DBS 与 TRD 中更高的自杀风险无关。此外，由于存在重要的混淆因素，建立因果关系很困难。在先前的 DBS 试验中，一些自杀死亡发生在研究的比较窗口之外，一些似乎与无反应相关，另一些则被认为是冲动行为。因此，尽管自杀意念和自杀死亡是接受 DBS 治疗 TRD 的患者的重要临床考虑因素，但证据并不表明刺激本身与自杀完成率增加存在因果关系。

从研究角度来看，在分配和盲法过程中，研究设计必须考虑到一些治疗方案需要患者特定的优化期，并且随后的停药可能会通过症状严重恶化被参与者识别。在优化 / 停药范式下，安慰剂比较应被解释为区分停药与刺激基线，而不是区分激活与非刺激基线。考虑到这一区别，更长的假手术期将允许更稳健的时间过程比较，但实施起来很困难，因为随着时间的延长，保持盲法变得越来越困难。如果可能的话，确保至少 12 个月的数据，每 1 - 2 个月进行一次测量，将允许更高的时间分辨率，并在两组中实现收益递减。DBS 分析中需要解决的另一个局限性是难以考虑刺激设置，因为患者层面的具体细节通常不会公布，如果考虑这些细节，将导致过度分层。随着未来像高分辨率个性化靶向这样的创新导致疗效 - 不良事件比提高，但同时刺激参数的差异进一步扩大，这一挑战将变得更加突出。因此，随着比较患者之间的难度增加，基本的临床问题将发生变化。除了这些方法学问题之外，大多数研究没有报告个体患者数据。

更广泛的患者层面数据将为亚组和网络分析提供更大的统计功效，同时也能够更准确地评估随机化、偏离和报告的偏倚。DBS 在 TRD 中的进展需要克服这些研究和临床挑战，但这将进一步提高这种具有潜在长期治疗效果的疗法的价值。

参考文献：Efficacy of Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression: Systematic Review and Meta-Analysis.