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综述 | 乳酸：免疫反应的关键调节因子

生信菜鸟团

发布于 2025-05-09 02:25:49

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2025年05月03日 10:

Basic Information

英文标题：Lactate: A key regulator of the immune response
中文标题：乳酸：免疫反应的关键调节因子
发表日期：11 March 2025
文章类型：Review
所属期刊：Immunity
文章作者：Alba Llibre | Claudio Mauro
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761325000755

Summary

Para_01

乳酸是增殖和生长细胞中的厌氧和有氧糖酵解的终产物，在后者过程中被称为Warburg效应，历史上一直被认为是细胞和组织代谢的废物。
然而，过去十年的研究揭示了乳酸的多方面功能，这些功能对细胞生物学的塑造和影响至关重要。
除了作为能源之外，乳酸现在已知通过组蛋白修饰来影响基因表达，并作为一种信号分子影响广泛的细胞活动。
这些特性在适应性和先天免疫反应的背景下得到了特别研究。
在这里，我们回顾了乳酸在稳态和疾病发病机制（包括癌症、感染、心血管疾病和自身免疫）期间调节免疫系统的多样化作用。
此外，我们描述了最近提出的用于操纵人类疾病中乳酸代谢的治疗干预措施。

Keywords

lactate; immune regulation; lactylation; lactate sensing; lactate signaling

Introduction

Para_01

最近使用"乳酸"和"免疫细胞"作为关键词在PubMed上的搜索返回了大约2700篇出版物，涵盖了从1953年到2014年的约60年时间，而令人惊讶的是，在仅仅过去的10年里就出现了大约3500篇出版物（图1）。
更深入的检查发现，在2014年之前，大多数手稿提到乳酸是由激活的免疫细胞分泌的，这是在激活后采用有氧糖酵解（Warburg效应）的直接后果。
20世纪60年代和80年代的重要研究首次报告了糖酵解活性在淋巴细胞中的重要性，这使得糖酵解和乳酸进入了免疫学领域的意识。
然而，直到2000年初，CD28共刺激被确认为驱动T细胞中糖酵解增加的关键步骤——这是满足免疫细胞激活的能量需求所必需的一个基本代谢转变。

图片说明◉ 图1. 乳酸相关出版物和里程碑的趋势这张图表显示了专注于乳酸的科学出版物数量的增加，突出了多年来显著的增长。关键时间点被标记出来，以表明我们对乳酸生物功能理解的重要进展。◉ 具体年份标有出版物数量，以强调研究兴趣加速的时期。值得注意的里程碑包括瓦博格效应的最初发现，随后是乳酸对免疫调节影响的发现，以及最近关于乳酸信号作用的见解及其作为疾病治疗靶点的潜力。

Para_01

然而，直到最近，乳酸一直被认为是一种代谢废物，但有两个例外：仅在肌肉和肝脏之间发生的科里循环，以及神经元与星形胶质细胞之间的串扰。
自2014年以来，大多数出版物开始探索乳酸通过乳酸转运蛋白从细胞外环境被免疫细胞摄取或在细胞内生成和利用的可能性，其作用包括（1）为重接代谢供能，或（2）作为信号分子通过膜或细胞内受体发挥作用。

Para_02

主要的理解乳酸生物功能的转变发生在2014年至2015年，当时发表了两篇里程碑式的论文。
首先，Colegio等人10证明了肿瘤来源的乳酸作为细胞外空间的关键信号分子，并通过溶质载体（SLC）SLC16A1（单羧酸转运蛋白1[MCT1]）被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）摄取在黑色素瘤模型中。
这项研究揭示了肿瘤细胞如何利用乳酸劫持巨噬细胞，从而将它们塑造成促进肿瘤生长的表型。
这引入了乳酸作为免疫抑制剂和癌症许可因子的概念，在肿瘤微环境中。
不久之后，Haas等人11报告称，由于滑膜成纤维细胞的Warburg类似代谢（即有氧糖酵解），乳酸在关节炎关节中积累。
在这种情况下，乳酸通过SLC5A12被滑膜浸润的CD4+ T细胞摄取。
这种摄取限制了T细胞的运动性，有效地将它们困在发炎的组织中，并进一步上调关节炎关节中的炎症细胞因子，尤其是白细胞介素（IL）-17。

Para_03

在两项开创性研究之后，‘乳酸革命’开始了。
2017年，两项具有里程碑意义的研究将乳酸定位为主要的氧化燃料，既存在于健康的组织中，也存在于癌变组织中。
从那时起，乳酸不仅被认可为三羧酸（TCA）循环的重要底物，而且还被用作翻译后修饰（PTMs）和表观遗传调控的底物，以及作为一种信号分子，根据上下文调节先天性和适应性免疫反应。
这包括生理学和疾病，涵盖自身免疫性疾病、心血管状况、感染和癌症。
乳酸喂养诱导的关键信号事件之一是乳酸化，这是一种新兴的PTM，由Zhang等人开创。
自此以后，乳酸已被确定为直接用于组蛋白和非组蛋白蛋白质修饰的直接来源。
乳酸化要么通过酶促反应发生，通过乙酰转移酶酶p300将乳酰基转移到赖氨酸残基的ε-氨基上，并转化为乳酰辅酶A（CoA），要么通过非酶促反应从乳酰谷胱甘肽中转移乳酰基。
组蛋白蛋白质上的乳酰化修饰的去除是由组蛋白去乙酰化酶1-3（HDAC1-3）催化的。
这种PTM跨越了广泛的生理和病理作用，从生物体生长和大脑功能到抗炎反应、肿瘤进展和促炎反应。

Para_04

乳酸是糖酵解的关键产物，当丙酮酸通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸时产生，消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）加氢（NADH），并生成NAD+。
乳酸位于糖酵解和氧化代谢的交叉点，充当关键的能量中间体。
它在器官和组织（例如骨骼肌和心脏）、细胞（例如大脑中的星形胶质细胞和神经元、白色糖酵解和红色氧化肌纤维）以及细胞内区室（例如细胞质和过氧化物酶体）之间穿梭。
浓度梯度是乳酸流动的动力，这些梯度是通过线粒体内乳酸氧化为丙酮酸产生的。
与其它免疫调节代谢物（如琥珀酸、衣康酸和富马酸）相比，乳酸的感应和信号传导机制进化得更为复杂。
它的复杂网络包括两个转运蛋白家族：14种质子偶联的MCTs（MCT1–14）和两种钠耦合的MCTs（SMCT1或SLC5A8和SMCT2或SLC5A12），以及膜受体（G蛋白偶联受体81[GPR81]和GPR132）和细胞内受体，其中一些现在正在被研究作为治疗靶点。

Lactate-dependent regulation of the immune response in the BM

Para_01

乳酸最近被发现是骨髓（BM）中各种免疫过程的关键调节因子，包括对病原体的反应，免疫细胞与内皮细胞相互作用的调控，以及急性髓系白血病对检查点阻断的反应。

Para_02

2020年，Lapidot的研究团队发表了一项关于骨髓（BM）中在感染鼠伤寒沙门氏菌后产生的乳酸在控制中性粒细胞激活和动员进入血液中的作用的研究（图2）。
该研究证明了鼠伤寒沙门氏菌感染激活了骨髓内驻留中性粒细胞的糖酵解程序，导致局部乳酸产量升高，这依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。
这种乳酸作用于内皮细胞GPR81受体，导致血管内皮（VE）-钙粘蛋白表达减少，从而增加骨髓血管通透性，并随后促进血液中中性粒细胞的动员。
在GPR81−/−小鼠中，对病原体挑战的响应下中性粒细胞动员减少，除非通过抗体破坏VE-钙粘蛋白的相互作用。
事实上，单独注射乳酸足以重现由鼠伤寒沙门氏菌感染或脂多糖（LPS）注射诱导的动员效果。
这些发现突显了乳酸调节中性粒细胞激活和从骨髓向周围组织迁移的能力，提出了靶向乳酸代谢以增强骨髓和血液中病原体清除的治疗策略。

图片说明◉ 图2。乳酸以GPR81依赖的方式驱动中性粒细胞从骨髓中逸出当中性粒细胞受到LPS刺激时，下游TLR4信号传导导致HIF-1α增加，这双重上调了LDHA和MCT4。◉ LDHA增强丙酮酸转化为乳酸的过程，而MCT4促进乳酸向细胞外环境（骨髓）的外排。◉ 这种细胞外乳酸可以结合并激活GPR81，该受体在窦状内皮细胞（SEC）中表达，从而导致环磷酸腺苷（cAMP）水平降低，最终减少VE-钙黏蛋白的表达。◉ 减少的VE-钙黏蛋白使窦状内皮细胞之间的紧密连接变得松弛，增加了血管通透性，从而使中性粒细胞能够从骨髓动员并逸入血液中。

Para_02

乳酸产量在缺氧条件下增加这一点已经得到证实，在这种条件下，它已被证明可以诱导一种不依赖于HIF的假性缺氧反应。
N-Myc下游调节基因3蛋白（NDRG3）通常在常氧条件下通过脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2）和冯希佩尔-林道蛋白（VHL）依赖途径降解，但在缺氧条件下，由于乳酸积累而与之结合，从而免受降解。
这种稳定使NDRG3能够与c-Raf结合，并介导缺氧诱导的Raf-细胞外信号调节激酶（ERK）途径激活，促进血管生成和细胞生长。
抑制细胞乳酸产生会消除NDRG3介导的缺氧反应，这表明慢性炎症组织中特有的缺氧环境可能诱导既依赖于HIF又依赖于乳酸的不依赖于HIF的反应，这些反应可能成为治疗靶点。

Para_03

程序性死亡蛋白1（PD-1）+和PD-1+TIGIT+调节性T细胞（Treg细胞）在急性髓系白血病（AML）患者骨髓中白血病负荷较高的患者中更为丰富。
此外，PD-1+ Treg细胞的积聚与衰老CD4+ T细胞以及耗竭的CD4+和CD8+ T细胞的频率更高有关。
值得注意的是，在完全缓解的患者中，Treg细胞及其效应亚群并未减少，且在缓解期间Treg细胞中的PD-1表达下调。
从机制上讲，AML肿瘤细胞会产生大量的乳酸，双重抑制MCT1和MCT4的syrosingopine可以消除AML细胞中PD-1的上调。
这些数据为AML中Treg细胞的功能提供了见解，并解释了这种癌症对PD-1阻断的耐药性。
最近的研究表明，乳酸也在Treg细胞中促进泛素特异性肽酶39（USP39）介导的RNA剪接，通过转录因子Foxp3增加细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的表达。

Para_04

最后，乳酸还被发现能够在缺氧条件下作为信号分子起作用，导致骨髓衍生的内皮祖细胞（EPCs）在体外扩增。
这使得能够生成足够的EPCs用于治疗应用，同时解决了这些方法在常氧条件下增加细胞衰老的问题。
缺氧（1% O2）诱导乳酸脱氢酶（LDH）同工酶谱的变化，改变乳酸代谢，促进NAD+循环，增加B细胞淋巴瘤2蛋白（BCL2）相互作用蛋白3（BNIP3）的表达，诱导线粒体自噬，并减少EPC的衰老。
本研究提供了一种有用的方法来改善体外EPC的扩增。

Para_05

未来的研究将有趣地评估乳酸是否可以作为信号分子，在骨髓中提供与训练免疫之间的机制联系。

Lactate in innate immunity

Para_01

先天免疫细胞的几个亚群的功能与乳酸有关。
自然杀伤细胞（NKc）的效应功能被乳酸减弱，这种作用是间接的，通过增加髓源性抑制细胞的数量，以及直接的作用。
具体来说，乳酸降低NKc的激活（NKp46、CD25、NKG2D下调），细胞毒性因子包括颗粒酶B和穿孔素，以及干扰素-γ（IFN-γ）的产生，这是由于酸化导致活化T细胞核因子（NFAT）表达受到抑制。
NFAT在2型炎症小鼠模型中的先天淋巴样细胞（ILC2）细胞激活中也起作用。
癌症研究提出乳酸对NKc具有免疫抑制作用，在多个层面上发挥作用，损害肿瘤细胞的杀伤能力。
乳酸可以驱动肝脏驻留的NKc在肿瘤和感染中发生凋亡。
代谢受损和氧化应激被认为是肿瘤内NKc功能障碍的关键驱动因素。

Para_02

ILC2s 在低乳酸条件下表现出对黑色素瘤生长的侵袭和控制能力增强。
乳酸降低了 ILC2s 的生存、增殖和功能（例如，IL-5 的产生）。
此外，在黑色素瘤背景下，阻断 PD-1 增加了 ILC2 依赖性的抗肿瘤反应。
虽然乳酸驱动的 PD-1 上调尚未在 ILC2s 中具体显示，但已在高度糖酵解性肿瘤中的调节性 T 细胞中描述过，
并在 T-bet+NK1.1-ILC1 样细胞中描述过。
在这一 T-bet+NK1.1 细胞群中，PD-1 表达增加会减弱哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号传导，并促进更高的脂肪酸摄取。
在小鼠黑色素瘤模型中，PD-1 缺陷的 T-bet+NK1.1 细胞减少了肿瘤生长，并表现出更高水平的 IFN-γ 和颗粒酶 B 和 K 的表达。

Para_03

乳酸抑制肥大细胞反应，可能是通过阻断糖酵解和ATP的产生。
它损害了IgE介导的信号传导（减少了脾酪氨酸激酶[Syk]、布鲁顿酪氨酸激酶[Btk]和ERK的磷酸化）。
并且抑制了诸如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1，也称为CCL2（MCP-1），以及C-C基序趋化因子配体2（CCL2）和IL-8等细胞因子的分泌。
乳酸对CCL2和IL-8释放的抑制，以及肥大细胞脱颗粒，是由于乳酸减弱了Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）的激活及其随后的Ca2+内流所致。

Para_04

很少有研究调查乳酸对中性粒细胞的影响。在急性炎症的背景下，我们已经描述了一项研究表明，通过MCT4释放的中性粒细胞来源的乳酸在中性粒细胞从骨髓逸出过程中起着关键作用。
来自共生细菌的D-乳酸也驱动中性粒细胞迁移，在这种情况下，是在血液感染期间迁移到肝脏。
D-乳酸触发肝内皮细胞粘附分子的上调，促进中性粒细胞滞留和随后的血管内免疫反应。
使用缺血-再灌注损伤和LPS诱导的肺部炎症的小鼠模型，Chowdhury及其同事表明，乳酸脱氢酶A（LDHA）驱动的酸化通过增加F-肌动蛋白聚合和突起以及增强的蛋白水解活性和细胞外基质降解来促进中性粒细胞侵袭表型。
这导致了中性粒细胞介导的炎症水平升高，可以通过抑制LDHA来预防。

Para_05

在稳态下，Ras邻近蛋白1b（Rap1b）负责防止乳酸驱动的中性粒细胞功能障碍。
循环乳酸浓度与感染和败血症症状患者中性粒细胞的吞噬作用没有相关性。
在体内败血症模型中，据报道乳酸通过MCT1依赖的方式上调了中性粒细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1），导致凋亡减少和疾病严重程度增加。
同样在小鼠中，一次长时间剧烈运动会导致乳酸依赖性的中性粒细胞外陷阱（NETs）减少。
相反，人类中性粒细胞通过NOX依赖性和非依赖性的NETosis方式以乳酸依赖性方式释放NETs。
机制上，NETotic细胞表现出二聚化丙酮酸激酶M2（PKM2，它可以易位到核内并磷酸化转录因子）的表达增加，而PKM2四聚体（定位于细胞质中并调节糖酵解）与NETosis减少有关。
研究表明，乳酸可以促进CD4+ T 细胞中的PKM2核易位，并且通过巨噬细胞中的K62乳酰化有利于PKM的四聚形式。
乳酸在NET形成和PKM2调控中的作用体现了细胞类型和整体背景的重要性。

Para_06

研究主要集中在乳酸对树突状细胞（DCs）在癌症中的影响。在肿瘤中，乳酸抑制了多种对有效T细胞引发至关重要的DC过程，包括分化、成熟、激活以及抗原处理、递呈。
低pH和乳酸生产据报道通过增强线粒体呼吸和抑制营养感受器mTOR来驱动单核细胞进入DC分化。
酸性pH对于诱导DCs膜上的双环构象DEC205是必不可少的，这使得识别和清除凋亡和坏死细胞成为可能。
乳酸降低了核因子κB（NF-κB）、p65和c-Rel与IL-12p40启动子结合的能力，从而阻断了DC表达IL-12p40和下游辅助性T细胞1型（Th1）反应。
乳酸还阻止了产生IL-12的CD1a+ DCs的分化。
酸性pH破坏肽-主要组织相容性复合物（MHC）-I相互作用，损害抗原呈递，特别是交叉呈递。
在黑色素瘤背景下，乳酸-SREBP2依赖轴也可能损害交叉呈递。
从机制上讲，交叉呈递受损可能是由于乳酸对细胞内运输的影响，关键分子如内溶酶体和高尔基体后运输相关的囊泡相关膜蛋白3（VAMP3）、Stx6和Rab27被下调所致。
在肿瘤微环境中，据报道乳酸通过调节内质网（ER）应激途径的Chop依赖过程，阻止了溶酶体形成和DCs的有效抗原呈递。
乳酸还可以通过早期生长反应蛋白1（ERG1）和血清反应因子（SRF）间接以及通过GPR81信号直接下调MHC-II表达。
这损害了DC有效向CD4+ T细胞呈递肿瘤特异性抗原的能力。
同样，乳酸诱导的DCs中HIF-1α依赖性NDUFA4L2表达最终导致了中枢神经系统（CNS）中T细胞自身免疫的抑制。

Para_07

乳酸通过GPR81也在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中发出信号，减少了肿瘤内的IFN-α产生。
在转移性黑色素瘤患者中，乳酸酸中毒被认为是一种抑制机制，用于抑制循环pDC在Toll样受体7（TLR7）和-8刺激下的细胞因子分泌（IFN-α、CXC模体趋化因子10[CXCL10]）。

Para_08

Colegio 和同事在2014年描述了肿瘤来源的乳酸通过HIF-1α-血管内皮生长因子（VEGF）途径促进M2样巨噬细胞极化的能力。
乳酸还通过ATP6V0D2-HIF-2α-VEGF途径发挥促肿瘤发生的作用。
此后多项研究表明，乳酸对巨噬细胞的影响促进了抗炎和促血管生成的表型。
据报道，乳酸对单核细胞具有抗炎作用，包括减少迁移和促炎细胞因子的释放，
这可能通过促进PKM2的二聚体形式实现。
在小鼠和人类中，败血症高浓度乳酸与特定组蛋白残基（H3K18）的乳酰化有关，从而促进与巨噬细胞消解表型相关的基因如Arg1的表达。
在炎症环境中，乳酸抑制TLR4和NLRP2信号传导，通过arrestin beta 2（ARRB2）和GPR81干扰NF-κB-IL-1β-Casp1轴。
在多微生物败血症小鼠模型中，高血清乳酸被报道能够阻止巨噬细胞吞噬和细菌清除。
机制上，乳酸通过GPR81和腺苷单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）途径发出信号，诱导Yes相关蛋白（YAP）磷酸化，从而调节Eea1、Rab5和Eif5a等蛋白质的表达，这些蛋白质对于有效的吞噬作用至关重要。
乳酸在巨噬细胞中诱导乳酰化和乙酰化，后者通过YAP驱动的去乙酰化酶1（SIRT1）抑制和通过β-arrestin2招募p300/环AMP反应元件结合蛋白（CREB）-结合蛋白（CBP）来实现。
具体来说，高迁移率族盒1（HMGB1）的乳酰化和乙酰化导致外泌体HMGB1的释放增加，从而在败血症中增强内皮细胞的通透性。
在前列腺癌小鼠模型中，据报道磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的抑制可以减少肿瘤来源的乳酸和TAM中的乳酰化，从而提高其吞噬能力。

Para_09

乳酸在大脑中含量丰富，并且在病理状态下波动。
在小胶质细胞中，不同的研究报道了乳酸具有促炎作用和抗炎作用，以及吞噬能力的增加和减少，这可能涉及GPR81但不涉及MCT1。
在原代腹膜小鼠巨噬细胞中，体内乳酸处理显示D-乳酸而非L-乳酸增加了吞噬作用。
清除凋亡细胞（即吞噬凋亡细胞90）对于组织稳态至关重要。
促炎和抗炎巨噬细胞在糖酵解上表现出不同：促消解性巨噬细胞暂时切换到糖酵解，并迅速激活6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶2（PFKFB2）91。
产生的乳酸通过正反馈回路上调关键的吞噬凋亡细胞受体（例如，钙依赖性的髓样-上皮-生殖酪氨酸激酶[MerTK]和低密度脂蛋白受体相关蛋白1[LRP1]的回收），从而维持吞噬作用。
吞噬诱导的巨噬细胞增殖（EIMP）对于维持吞噬作用也是必不可少的。
在这里，来自凋亡细胞的核苷酸通过GPR132与乳酸信号协同作用，激活AMPK-NAD+-SIRT1途径以稳定Myc并驱动促消解性巨噬细胞的增殖92。
此外，吞噬作用触发特定MCT1上调的SLC转运程序的表达。
这使得乳酸释放并通过巨噬细胞上调Tgfb1、Il10和Mrc等基因来产生抗炎微环境93。
这些研究在机制上将有氧糖酵解、吞噬作用和组织修复过程联系起来。
乳酸通过GPR132信号传导作为驱动抗炎巨噬细胞的一种方式，在乳腺癌的背景下也有描述，并有助于体内转移。
在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞和TAMs参与了一个由LDHA和乳酸驱动的正反馈回路。
TAMs释放含有LDHA的胞外囊泡，这促进了肿瘤生长和糖酵解。
肿瘤细胞内的LDHA活性和乳酸生产诱导ERK-YAP1-信号转导激活蛋白3（STAT3）信号传导，导致CCL2和CCL7的产生，并促进巨噬细胞迁移。
有趣的是，乳酸也被证明可以促进髓系细胞内的炎症反应。
在U937组织细胞和人单核细胞来源的巨噬细胞（hMDMs）中，乳酸增强了LPS-TLR4信号传导和下游促炎介质（如IL-1β、IL-6和CXCL10）的表达，这一过程依赖于MCTs和活性氧（ROS）。
95
总体而言，证据支持乳酸在细胞间通讯中的作用。
在某些情况下，相互作用的细胞类型和下游效应已经被很好地描述了，例如星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭机制6或者胶质母细胞瘤肿瘤细胞与TAMs之间的相互作用94。
然而，在许多情况下，乳酸的细胞来源以及介导乳酸诱导效应的细胞内信号传导途径仍然知之甚少。
例如，在结核病中，已知感染宿主的肺部是富含乳酸的环境18，但乳酸的确切细胞来源尚未完全阐明。
同样地，乳酸如何调节特定细胞因子（如TNF）的分泌或促进感染M. tuberculosis的hMDMs中的自噬机制仍然不清楚96。
现有证据表明乳酸对免疫细胞的影响高度依赖于环境（图3）。
此外，不同的实验条件可能有助于解释看似矛盾的研究发现（例如，乳酸的促炎和抗炎作用）：乳酸剂量、巨噬细胞分化的模型、吞噬实验中的货物类型、培养基组成/营养可用性以及pH值。
例如，糖酵解会导致乳酸的产生，但下游效应是否由于乳酸、酸性还是两者兼而有之，通常没有完全解开。
98

图片说明◉ 图3. 乳酸在癌症、自体免疫和感染中的不同免疫细胞效应该示意图比较了乳酸在三种不同环境下的免疫细胞相互作用：肿瘤微环境（顶部）、自体免疫背景下的慢性炎症微环境（中部）和感染性疾病环境（底部）。◉ 在肿瘤微环境中，乳酸通过转运蛋白或受体被免疫细胞感知，导致激活细胞内通路，这些通路共同促进免疫抑制效应，如细胞毒性T细胞活性降低、调节性T细胞功能增强以及树突状细胞抗原呈递受损。◉ 免疫抑制效应同样出现在感染性疾病中。相反，在慢性炎症微环境中，乳酸驱动促炎反应，表现为细胞因子产生增加、促炎巨噬细胞激活以及中性粒细胞活性升高。◉ 该图突出了乳酸在免疫调节中的依赖于上下文的双重角色。

Lactate in adaptive immunity

Para_01

激活后，T细胞经历从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变，以满足增殖日益增长的需求。
乳酸与H+离子一起通过抑制己糖激酶和果糖-1,6-二磷酸酶等关键酶来损害糖酵解通量，从而限制葡萄糖消耗和ATP生产。
最近，Quinn等人发现了一种乳酸对T细胞糖酵解活性的pH非依赖性调控机制，这依赖于NAD的氧化还原状态：乳酸降低了NAD+/NADH比例，减少了NAD+的可用性，NAD+是3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）的关键辅因子。
这不仅损害了GAPDH的功能，还影响了丝氨酸的生产，丝氨酸是T细胞增殖的重要GAPDH衍生物。
然而，与大多数效应T细胞不同，Treg细胞并不严重依赖糖酵解来增殖，而是利用乳酸的免疫调节作用。
Treg细胞可以吸收大量乳酸，乳酸作为TCA循环的燃料并激活糖异生，支持这些免疫抑制性T细胞的增殖。
值得注意的是，在生理条件下，抗原特异性CD8+ T细胞也表现出独特的代谢灵活性，即使在存在葡萄糖的情况下也能将乳酸作为TCA循环的底物来促进其增殖和效应功能。

Para_02

在肿瘤微环境中，乳酸可以优先将初始CD4+ T细胞向调节性T细胞（Treg细胞）分化，同时减少Th1和Th17细胞亚群，促进支持肿瘤生长的免疫抑制环境（图3）。
通过SIRT1介导的脱乙酰化和随后的T-bet降解，Th1细胞的极化受到损害，T-bet是Th1细胞的主转录因子。
乳酸还刺激初始CD4+ T细胞中的LDHA活性，有利于α-酮戊二酸（α-KG）转化为2-羟基戊二酸（2HG）。
2HG介导的ATP5B抑制抑制了mTOR通路的激活，影响HIF-1α合成并阻止Foxp3降解，从而促进Treg细胞分化并抑制Th17细胞轴。
此外，在乳酸存在的情况下，Th17细胞通过组蛋白H3K18乳酰化经历表观遗传修饰，通过IL-2驱动的IL-17产生减少和Foxp3表达增加重新编程为Treg细胞。
乳酸还通过涉及膜组织扩展尖刺蛋白（MOESIN）在Lys72处的乳酰化的新陈代谢重编程维持Treg细胞在肿瘤微环境中，增强其与转化生长因子β（TGF-β）受体I的相互作用，并增强抑制母体对抗十肽蛋白3（SMAD3）信号传导。

Para_03

与乳酸在TME中的免疫抑制作用相反，在炎症环境中，乳酸增强了CD4+ T细胞的炎症。
Haas等人首次发现了这一点。
他们发现乳酸抑制了CD4+ T细胞的迁移，将它们困在炎症组织中，部分原因是由于糖酵解通量减少和通过特化的乳酸转运蛋白SLC5A12的乳酸感应。
这伴随着IL-17产量的增加。
Pucino等人进一步阐明了这些机制联系，他们表明，除了糖酵解受损外，脂肪酸合成的增加对于CD4+ T细胞向发炎组织的浸润增加是不可或缺的。
更确切地说，通过SLC5A12的乳酸感应启动了一种脂肪酸合成程序，涉及糖酵解酶PKM2的核转位，它将葡萄糖导向合成途径。
在CD4+ T细胞接受乳酸处理后，柠檬酸和乙酰辅酶A的合成增加，这是脂肪酸合成的关键代谢中间体。
此外，乳酸暴露通过丝氨酸79的磷酸化减少增强了ACC的活性，ACC是脂肪酸合成途径中的第一个酶，催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。
PKM2核转位的增加，与ACC活性的增加相结合，导致STAT3的磷酸化和激活，这驱动了幼稚CD4+ T细胞向产生IL-17的Th17细胞的代谢重编程，并增加了它们在炎症部位的滞留，加剧了慢性炎症。
然而，在癌细胞中，PKM2通过增加TAMs和骨髓来源的抑制细胞的募集，诱导了Treg细胞的免疫抑制活性，突出了乳酸如何通过汇聚的机制途径发挥多种效应。
Pucino等人还证明，在关节炎的实验模型中，阻断SLC5A12表达可减轻疾病严重程度，提出了乳酸-SLC5A12轴作为慢性炎症性疾病潜在治疗靶点。
类似于在类风湿性关节炎（RA）中的观察，Subudhi等人的最近研究确定了乳酸作为一种关键的生物活性代谢物，它可以增强γδ T17反应，维持慢性皮肤炎症，并通过皮肤上皮和基于Th17细胞的免疫之间的相互作用驱动多系统银屑病病理。
类似地，在类风湿性关节炎（RA）中的观察，Subudhi等人最近的研究确定了乳酸作为一种关键的生物活性代谢物，它能够增强γδ T17反应，维持慢性皮肤炎症，并通过皮肤上皮和Th17细胞介导的免疫之间的相互作用推动多系统银屑病病理。

Para_04

免疫调节控制乳酸对CD8+ T细胞依赖于乳酸引起的pH变化而不是乳酸本身。
肿瘤来源的乳酸以其酸性形式抑制CD8+ T细胞的细胞毒性。
从机制上讲，TME中高浓度的乳酸阻碍了CD8+ T细胞中的乳酸外排，从而影响它们的新陈代谢和效应功能。
CD8+ T细胞依赖琥珀酸介导的促炎琥珀酸受体1（SUCNR1）受体激活来发挥其细胞毒性能力。
将丙酮酸转化为草酰乙酸的丙酮酸羧化酶对于将琥珀酸释放到细胞外空间至关重要。
然而，TME中的乳酸将丙酮酸流向从丙酮酸羧化酶转向丙酮酸脱氢酶。
因此，琥珀酸被氧化为富马酸而不是被分泌出来，从而抑制SUCNR1的激活。
除了减弱CD8+ T细胞的细胞溶解活性外，乳酸还通过GPR81信号通路上调PD-1表达，促使CD8+ T细胞走向衰竭。
此外，乳酸通过增加CD8+效应记忆T（TEM）和CD8+终末分化效应记忆（TEMRA）T细胞的比例以及过度表达TOX基因来导致TME中的CD8+ T细胞功能障碍，这影响了穿孔素和颗粒酶B的表达，从而改变颗粒胞吐作用。
有趣的是，吴等人揭示了CD8+ T细胞和CD4+ T细胞中的一种自我限制机制，在这种机制下，它们在淋巴结内产生一个受控的酸性微环境，该环境不影响其由抗原呈递细胞激活的能力，但会损害细胞因子的产生和效应功能。

Para_05

与肿瘤来源的乳酸的抑制作用相反，乳酸钠作为一种较不具酸性的形式，在抗肿瘤免疫中发挥免疫保护作用。
Feng等人使用小鼠和体外细胞培养模型揭示，给予乳酸钠可以增加细胞内乳酸浓度而不干扰肿瘤酸性，从而增强CD8+ T细胞的干细胞特性并提升抗肿瘤免疫。
这种CD8+ T细胞干细胞特性的增加归因于由于乳酸介导的Tcf7基因H3K27位点过度乙酰化导致的Tcf7基因表达上调。
后来，Barbieri等人确认，在中性pH环境下暴露于乳酸可以编程CD8+ T细胞使其向更具细胞毒性状态转变。
处于激活早期阶段的CD8+ T细胞能够摄取乳酸钠，这与HIF-1α一起将它们的新陈代谢转向糖酵解，驱动CD8+ T细胞效应标记物如IFN-γ的表达。

Para_06

在炎症微环境中，乳酸和相关的酸性环境阻碍了CD8+ T细胞的迁移，导致它们在发炎组织中的滞留增加。
这种效应不是依赖糖酵解，如在CD4+ T细胞中所见。
乳酸也抑制了CD8+ T细胞的细胞溶解功能。
乳酸对CD4+和CD8+ T细胞的不同影响是由于特化乳酸转运蛋白的表达差异以及每种细胞吸收的乳酸形式不同。
CD4+ T细胞表达SLC5A12转运蛋白，选择性地允许钠乳酸的导入，这支持了它们的促炎功能。
相比之下，CD8+ T细胞表达SLC16A1转运蛋白，促进了乳酸的导入，这抑制了它们的细胞毒性功能。
肿瘤细胞中钠乳酸与乳酸对CD8+ T细胞功能的不同影响，在炎症微环境中没有体现，因为在炎症微环境中，调节主要由乳酸驱动，可能是由于乳酸浓度较低和其他微环境因素的影响。

Para_07

与T细胞不同，我们对乳酸在驱动B细胞免疫中的作用的理解是有限的，直到最近才有研究揭示了乳酸在调节B细胞功能和抗体生产中的作用。
Romero等人的一项研究表明，衰老的B细胞从氧化磷酸化转向糖酵解，并分泌大量的乳酸。
乳酸促使衰老的B细胞向一种炎症性和致病性表型转变，这种表型以分泌衰老相关分泌蛋白（SASP）介质和自身免疫性致病性抗体（如抗双链DNA[dsDNA]）为标志。
此外，老年人的B细胞可以使年轻个体的CD4+ T细胞向促炎性表型极化。
Romero等人已经证明，这些由乳酸驱动的对B细胞的影响依赖于SLC5A12，这是一个在乳酸驱动的T细胞介导的炎症中已被提出的靶点。
由于B细胞与其他免疫细胞相互作用，使它们更容易受到炎症和衰老的影响，因此针对B细胞的疗法可能在炎症环境中被利用，以抵消乳酸对T细胞和其他先天免疫细胞类型的影响。

Para_08

尽管近年来关于乳酸在维持适应性免疫中的多种作用的出版物激增，尤其是在T细胞方面，但仍有许多关键领域有待解决。
例如，需要更全面地了解乳酸如何在不同的T细胞亚群（包括记忆T细胞和组织驻留T细胞）上发挥pH值和背景特异性的效应。
此外，尽管在某些病理背景下（例如慢性炎症），高乳酸浓度持续存在，但乳酸对免疫细胞的长期影响目前研究不足。
除了乳酸特别影响特定的免疫细胞亚群及其功能（例如CD19+B细胞，包括记忆群体116）之外，表观遗传调控作为乳酸驱动的关键机制，用于塑造免疫记忆。
通过调节乳酰化14和乙酰化117，乳酸有可能影响来自适应性和先天性两个部分的免疫细胞的表观遗传谱和下游效应器功能。
除了组蛋白修饰外，乳酸还可以诱导研究较少的非组蛋白蛋白质的PTM，并且这些PTM之间的潜在串扰可能在界定蛋白质相互作用和功能方面起着至关重要的作用，从而增强免疫细胞的促炎或免疫抑制作用。
综上所述，这些见解可以识别出可能转变乳酸相关疾病治疗策略的分子靶点。

Lactate in immune-mediated diseases

Para_01

乳酸长期以来被用作疾病诊断和预后指标：尽管乳酸在导致不良临床结果的具体作用尚不明确，但高乳酸浓度与增强的发病率和死亡率相关。
一旦治疗了高乳酸血症的病因（如创伤、缺血和肝功能障碍），血液中的乳酸浓度预计会恢复到健康范围。
虽然罕见，但也存在D-乳酸酸中毒。
在重症监护中，乳酸是严重脓毒症和创伤以及治疗效果的关键指标。
就诊时高乳酸浓度是高死亡率的一个强烈预测因素。
例如，乳酸水平达到或超过4.0毫克/分升的患者死亡率为18.8%，而乳酸水平低于2.5毫克/分升的患者的死亡率为5.4%。
此外，长时间的乳酸清除与死亡率增加有关，未能在48小时内清除乳酸的患者存活率较低。
此外，乳酸测量值被用作复苏的标志物。

Para_02

然而，越来越多的理解是乳酸不仅仅是一种疾病标志物，而且是病理过程的关键驱动因素。
此外，如先前讨论的那样，乳酸因其在免疫调节中的双重作用而被认识，在某些疾病背景下作为免疫抑制剂，而在其他情况下表现出促炎特性。
这种二分法可能依赖于微环境因素，例如pH值、营养物质的可用性和氧气，尽管这些机制尚未完全理解。
值得注意的是，乳酸已被证明通过直接调节免疫细胞的功能来导致免疫麻痹。
此外，人们越来越意识到，其进化上复杂的生产和感应系统可以针对患者利益进行靶向。
127,128,129

Para_03

下面，我们回顾了目前对乳酸在癌症、自体免疫、传染性和心血管疾病中免疫反应失调中的作用的理解。这些是临床医学领域，在这些领域中乳酸在病理发生中的作用尽管大多还处于初期阶段，但目前是最被探索的。
These are areas of clinical medicine where the role of lactate in pathogenesis, although mostly in its infancy, is currently best explored.

Para_04

乳酸在癌症发展中扮演着关键角色，尤其是在肿瘤代谢和肿瘤微环境中的免疫调节方面。它现在被认为是癌细胞代谢过程中的一个关键参与者。
癌细胞具有Warburg效应，严重依赖有氧糖酵解，在氧气存在的条件下产生大量的乳酸。这种过量的乳酸通过改变肿瘤微环境中的癌细胞和免疫反应，促进了肿瘤的发展、转移和免疫逃逸。

Para_05

除了促进肿瘤细胞代谢重编程外，TME中的乳酸积累显著损害了抗肿瘤免疫。
乳酸产生的酸性环境抑制了细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，促进了癌细胞的转移、免疫逃逸和药物耐药性。
乳酸通过减少增殖、细胞因子产生和细胞毒性活性来损害细胞毒性T细胞的功能，而通过MCT阻断T细胞中的乳酸转运会扰乱它们的新陈代谢和功能。
Brand及其同事的研究表明，在乳酸产量减少的小鼠中，肿瘤生长较慢，并且IFN-γ产生T细胞和NK细胞的浸润增加。
乳酸在这些细胞中抑制NFAT和IFN-γ的产生，从而促进肿瘤免疫逃逸。
Peralta等人最近的研究表明，由于持续刺激和代谢压力，CD8+ T细胞在TME中变得衰竭；而在这些细胞中抑制乳酸转运蛋白MCT1可以改善其功能并减少肿瘤生长，这表明MCT1可能是一个潜在的治疗靶点。
恶性细胞产生的乳酸还改变了NK细胞内的pH值，导致线粒体功能障碍和凋亡，特别是在肝脏驻留的NK细胞中。

Para_06

此外，乳酸促进Treg细胞的分化和功能，进一步抑制免疫反应。
肿瘤微环境中的乳酸浓度增加会增强Foxp3的表达，Foxp3是Treg细胞发育的主要调节因子，从而形成一个免疫抑制环境，有助于肿瘤免疫逃逸。
Watson等人已经证明存在两种具有代谢灵活性的独特Treg细胞亚群，它们分别利用葡萄糖或乳酸作为碳源。
与葡萄糖依赖的Treg细胞相比，乳酸依赖的Treg细胞更具免疫抑制性和促肿瘤性，会产生如IL-10等免疫抑制性细胞因子，并促进上皮间质转化、表皮生长因子受体（EGFR）信号传导和血管生成。
这些乳酸依赖的Treg细胞在营养匮乏的情况下通过代谢乳酸来增强其促肿瘤能力，在体外实验和肿瘤模型中已得到证实。
这种免疫偏向削弱了机体的抗肿瘤反应。

Para_07

乳酸也影响先天免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。
正如前述，高浓度的乳酸驱动TAMs向M2样、促肿瘤生成的表型转变，这种表型的特点是精氨酸酶1、血管内皮生长因子A（VEGFA）以及抗炎细胞因子的分泌，如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），这些支持肿瘤进展和免疫抑制。
乳酸在促进TAMs的M2样、促肿瘤生成表型中的作用进一步通过在Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变的肺腺癌中发现得到强调，该癌症伴有肝激酶B1（LKB1）突变。
这些突变增强了乳酸的产生和分泌，通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）转运体和免疫细胞上的乳酸受体G蛋白偶联受体81（GPR81）驱动M2巨噬细胞极化和T细胞功能障碍。
TAMs表现出高水平的糖酵解活性和乳酸分泌，类似于M1样巨噬细胞表型。
乳酸可以激活Axl和Tie-2受体，促进一种免疫抑制、促血管生成的巨噬细胞表型，支持肿瘤生长。
此外，乳酸通过环氧合酶2（COX-2）激活在单核细胞中增加前列腺素E2的产生，有助于肿瘤生长和治疗抵抗。
乳酸还促进一种促肿瘤N2中性粒细胞表型，帮助肿瘤侵袭和转移。
在酸性的肿瘤微环境中，TANs表现出较高的β2整合素和CD11b/CD18表达。
它们通过多种机制促进癌症进展和转移，包括抑制T细胞、产生血管生成因子以及分泌基质金属蛋白酶9（MMP-9）和弹性蛋白酶等蛋白酶。
这些作用有助于组织重塑、免疫逃逸和增强肿瘤侵袭。
高浓度的乳酸已被证明阻止树突状细胞分化和成熟。
在存在肿瘤来源的IL-4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的情况下，树突状细胞前体无法表达CD1a，而CD1a对于它们正确分化为功能性树突状细胞至关重要。

Para_08

乳酸积累还驱动了与癌症细胞中增强的DNA修复和化疗抗性相关的乳酰化过程。
Nijmegen断裂综合征1（NBS1）蛋白在K388位点的乳酰化对于组装参与DNA修复的Mre11-Rad50-NBS1（MRN）复合物是必不可少的。
通过抑制LDHA减少乳酸可以减弱这一过程，突显了乳酸在癌细胞存活中的作用。
类似地，减数分裂重组11（MRE11）在K673位点的乳酰化对DNA损伤反应至关重要，有助于肿瘤耐药性。
赖氨酸乳酰化，由乳酸感应器丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）介导，将代谢与蛋白质功能联系起来，通过乳酰化像p53这样的蛋白质影响肿瘤发生。
其他乳酰化蛋白，如腺苷酸激酶2（AK2）、蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）和核仁蛋白，也促进肿瘤发生和免疫抑制。

Para_09

总的来说，乳酸在癌症中扮演着多方面的作用。通过作为癌细胞的关键代谢燃料以及抑制免疫功能，乳酸促进了肿瘤的生长和免疫逃逸。
然而，TME中的乳酸钠也可以促进CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应。
鉴于乳酸对CD8+ T细胞功能的pH驱动效应不同，通过靶向缓冲剂或质子泵抑制剂来中和肿瘤酸化，而不影响乳酸的生理作用，可能是增强抗肿瘤免疫力的一种有前景的策略。
此外，深入理解乳酸、癌症代谢和免疫反应之间的相互作用，可能有助于了解肿瘤如何利用这些过程进行进展和治疗抵抗。
自身免疫性疾病是复杂的状况，其中失调的免疫细胞针对健康的机体组织，引发慢性炎症导致严重的组织损伤。
这些疾病涉及参考文献中的103, 158, 159。
与TMEs不同，乳酸已被证明在通过调节各种免疫细胞的分化、激活、迁移和功能来诱导和维持慢性炎症性疾病方面发挥关键作用。
例如，血清乳酸浓度对监测包括腹膜炎、胰腺炎、RA、败血症和脓毒性休克在内的炎性自体免疫疾病的进展具有临床意义。
炎性自体免疫疾病的一个共同特征是活化的免疫细胞向糖酵解代谢转变，导致发炎组织内乳酸合成和积累增加。
至关重要的是，各种研究表明乳酸在驱动失调的免疫反应中具有促炎免疫调节作用。
例如，Pucino等人已经证明，在炎性条件下，乳酸可以改变CD4+ T细胞分化平衡，偏向Th17 CD4+ T细胞。
这种向Th17细胞亚群的转变非常重要，因为Th17 CD4+ T细胞亚群被认为是系统性红斑狼疮（SLE）、RA、多发性硬化症（MS）和银屑病等多种自身免疫病理的核心要素。
RA是最常见的自身免疫性疾病之一，其特征是关节慢性炎症，在这种炎症中，各种免疫细胞和滑膜成纤维细胞导致关节破坏、进行性残疾和早逝。
由关节微环境中乳酸积累引起的酸中毒在类风湿性关节炎（RA）中持续炎症中起着关键作用。
具体来说，乳酸被确定为主要的碳酸化分子（占86.12%），是由RA滑膜成纤维细胞（RASFs）分泌的，在这些细胞中，糖酵解酶活性增加、乳酸分泌增多以及氧化损伤已被证明与促炎细胞因子分泌和疾病评分相关。
此外，乳酸积累可以通过促进侵袭性表型的产生而直接增强滑膜成纤维细胞的炎症功能，这种表型以高水平生产促炎细胞因子包括IL-6和TNF-α为特征。
由RASFs和其他细胞类型（包括脂肪细胞）产生的乳酸已被证明通过调节它们的分化、激活、迁移和功能，作为多种免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞和树突状细胞）的炎症信号。
重要的是，在RA病理中的高乳酸浓度（约10 mM）已被证明通过上调脂肪酸合成以及CD4+ T细胞中的PKM2和STAT3信号通路，诱导出一种促炎性的Th17细胞表型，并伴有IL-17分泌增加。
增强的乳酸摄取也被证明起到一个"停止迁移信号"的作用，限制活化的CD4+ T细胞和巨噬细胞的迁移能力。
这种限制导致活化免疫细胞在周围组织中的积累，从而促成慢性炎症微环境。
SLC5A12，一种关键的钠乳酸转运蛋白，被鉴定为驱动Th17细胞相关促炎性CD4+ T细胞功能的关键介质，阻断SLC5A12被证明可以减轻RA小鼠模型的疾病严重程度并改善临床评分。
类似地，RA血液中的CD8+ T细胞被证明过度表达与Warburg效应相关的酶，这有助于形成富含乳酸的炎症微环境，并促进RA自身免疫性CD8+ T细胞的促炎性特征。
Barbieri等人进一步详细阐述了这一观察结果，他们发现CD8+ T细胞对乳酸的摄取能够塑造CD8+ T细胞的代谢和转录组谱系，导致关键效应分化标记物如颗粒酶B和IFN-γ的表达。
循环乳酸浓度也与银屑病的严重程度相关，该程度通过银屑病面积和严重程度指数（PASI）来衡量。
此外，PKM2介导的糖酵解和乳酸产生被认为与银屑病角质形成细胞的过度增殖和过度激活有关。
通过基因删除和药理学抑制剂抑制PKM2显著降低了血清乳酸水平，抑制了角质形成细胞的增殖，并在诱导的银屑病小鼠模型中诱导了缓解。
在多发性硬化症（MS）中，正如在其他系统性自身免疫疾病中一样，乳酸作为一种潜在的生物标志物正在浮现，患者的循环乳酸水平是健康对照组的2.8倍。
MS患者体内的高乳酸浓度也与残疾程度和疾病严重性的增加有关，通过MS严重程度量表和进展指数来衡量疾病的进展。
升高的乳酸和乳酸穿梭被认为通过抑制钙通道间接激活小胶质细胞和星形胶质细胞。
这种抑制导致细胞质内钙离子浓度升高，从而在小胶质细胞中诱导促炎因子（如NF-κB、HIF-1α、mTOR和IFN-γ）的产生。
此外，在发炎的血管周围袖套中的巨噬细胞表现出LDHA高水平表达，产生大量的乳酸。
抑制乳酸分泌可以减少巨噬细胞向中枢神经系统（CNS）的迁移。
更为关键的是，杯蝶素小鼠模型显示，更高的丙酮酸到乳酸转化率与更多的浸润性巨噬细胞以及高密度的促炎单核吞噬细胞相关。
181,182
总的来说，文献强调了乳酸对各种细胞类型产生的多因素、多效性影响，推动了复杂自身免疫性疾病特有的慢性炎症微环境。
乳酸在宿主-病原体相互作用和感染消退中起着关键作用。
宿主细胞以及病原菌和共生微生物不仅能够释放乳酸，还能感知它并对其作出反应。
进化过程中，在大多数哺乳动物细胞、细菌、真菌和寄生虫中形成了不同的乳酸转运系统，这证明了这种代谢物在调节复杂宿主-病原体相互作用中的重要性。
感染通常与组织缺氧和乳酸产生增加有关。在这个背景下，乳酸的来源包括致病菌和共生细菌，以及激活的免疫细胞和基质细胞。
例如，中性粒细胞是首批大量侵入感染部位的免疫细胞，它们具有高度的糖酵解性，因此在形成富含乳酸的环境中起着重要作用。
同样，恶性疟原虫是疟疾的病原体，严重依赖糖酵解来满足其能量需求。
这导致通过恶性疟原虫甲酸硝酸盐转运蛋白（pfFNT）将乳酸外排。
这种乳酸随后通过红细胞中表达的SLC16A1（MCT1）释放到血液中。
前面的部分已经涵盖了乳酸对先天和适应性免疫系统细胞的影响。
尽管大多数研究集中在癌症和无菌炎症背景下对乳酸的反应，但由于感染位点的关键特征（包括缺氧和酸性环境）与之相似，可以从中获得一些见解。
然而，乳酸驱动的免疫细胞调节是依赖于上下文的；因此，推论需要谨慎进行。
乳酸与宿主蛋白相互作用，调节对感染的免疫反应。具体来说，乳酸直接与位于线粒体外膜的线粒体抗病毒信号（MAVS）蛋白结合。
张等人已经证明，乳酸通过靶向其跨膜结构域来损害MAVS的线粒体定位。
这阻止了MAVS与视黄酸诱导基因I（RIG-I）的相互作用，以及随后的MAVS聚集、下游信号传导和I型干扰素的产生。
此外，乳酸还通过乳酰化关键免疫因子（如人巨细胞病毒（HCMV）和单纯疱疹病毒1型感染背景下的病毒DNA传感器IFI16）来抑制免疫信号传导。
不同的病原体使用多种乳酸驱动的机制来增强它们的生长和致病性。
能够利用乳酸作为碳源可以帮助细菌茁壮成长。
大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门氏菌、淋球菌和肺炎链球菌是乳酸氧化导致不同身体微环境（肠道、女性生殖道、肺、血液）中微生物生长增加的例子。
乳酸可以保护免受不同的宿主杀菌机制的影响。
金黄色葡萄球菌含有特定的自由基一氧化氮（⋅NO）诱导型（i）乳酸脱氢酶，这有助于NAD+的产生和维持氧化还原稳态。
因此，iLDH构成了一个关键的毒力因子，使细菌能够在亚硝化压力下生存。
淋球菌和脑膜炎奈瑟菌编码特定的乳酸转运蛋白（lctP），这有助于通过LPS唾液酸化逃避补体介导的杀伤。
金黄色葡萄球菌利用乳酸依赖性HDAC11调节先天免疫细胞的基因表达，促进IL-10的产生。
IL-10是一种强大的T细胞抑制剂，
它在生物膜维持和细菌持久性中起着关键作用。
乳酸增强的毒力和生物膜形成也在白色念珠菌感染中发生。
总的来说，乳酸是宿主-病原体相互作用的关键调节因子，它可以被宿主和微生物分泌和感知，具体影响每种微生物和免疫细胞的时间。
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近期的研究越来越多地强调乳酸不仅在心脏生理学中，而且在心脏疾病中，如心力衰竭、心肌梗死、心房颤动和动脉粥样硬化中的重要性。
在健康的心脏中，乳酸是心肌细胞和心脏纤维细胞在静息状态和运动状态下重要的能量来源。
然而，代谢物如乳酸在心脏内免疫反应控制以及心血管疾病中的作用仍在发展中。
目前的理解来自于最近关于动脉粥样硬化免疫代谢途径的研究，这些研究最近被综述过。
此外，迄今为止，只有少数研究调查了乳酸在动脉粥样硬化中内皮细胞和血管平滑肌细胞中的作用，而这些研究是Ouyang等人最近综述的。
在内皮细胞中，乳酸已被证明通过诱导转录因子Kruppel样因子（KLF2）响应GPR81激活，在动脉粥样硬化中发挥保护作用。
此外，乳酸已被证明在内皮细胞中诱导Mecp2赖氨酸乳酰化（Mecp2k271la），通过表皮生长因子调节素-丝裂原活化蛋白激酶（EREG-MAPK）通路抑制动脉粥样硬化中的炎症。
在血管平滑肌细胞中，通过DNA甲基化下调MCT3已被证明在动脉粥样硬化期间改变乳酸转运。
此外，在这些细胞中，LDHA和PKM2依赖的糖酵解抑制提供了对抗动脉粥样硬化保护。
这些发现表明，乳酸在心血管健康和疾病中的作用可能比以前认为的更为重要和复杂，为靶向治疗提供了途径。
乳酸生产和乳酸感应系统为未来治疗的发展提供了有前景的途径（图4）。
在乳酸生产方面，正在进行努力针对参与乳酸生成的酶，如LDHA，旨在减少患病组织或全身性疾病血液中的乳酸。
另一个重点是减少细胞内乳酸以影响信号传导过程，例如乳酰化。
最近的进展包括设计小分子来干扰NAD代谢，从而促进线粒体中的丙酮酸代谢，并将其从乳酸生产中转移出来，例如在炎症性肠病和其他慢性炎症性疾病中。
靶向乳酰化本身也具有治疗潜力，特别是为了将免疫反应从促炎转向促消解。
然而，鉴于乳酰化仅在最近被发现，治疗进展尚未实现。

图片说明◉ 图4。乳酸信号通路及治疗干预措施。该图展示了乳酸信号涉及的关键通路，包括糖酵解、乳酰化、单羧酸转运蛋白（MCTs和SMCTs）介导的乳酸转运，以及乳酸介导的G蛋白偶联受体（GPR81和GPR132）激活。◉ 糖酵解通过LDH介导丙酮酸转化为乳酸，乳酸可以通过MCT4从细胞内输出或通过MCT1和SMCTs进入细胞。◉ 在细胞内，乳酸可以发生乳酰化，这是一种影响组蛋白（和细胞质蛋白）的翻译后修饰，并调节基因表达。◉ 细胞外的乳酸与GPR受体结合，例如GPR81，引发下游信号级联反应，影响免疫细胞和内皮细胞的功能。◉ 该图还突出了目前正研究用于靶向这些通路的潜在药物。这些治疗策略正在探索以调节乳酸在癌症和炎症等疾病中的影响。

在乳酸感应领域，乳酸转运蛋白和受体都是有效的治疗靶点。
在转运蛋白中，MCT1 和 MCT4 是主要的目标，已经开发了小分子来阻断它们。
不幸的是，一些 MCT1 抑制剂尚未成功获得 FDA 批准用于诸如晚期淋巴瘤和其他实体瘤等病症，
这主要是由于有效的治疗反应伴随着有毒副作用。
这些副作用可能源于这些转运蛋白的广泛组织表达和由此导致的目标特异性缺乏。
由于 MCT1 抑制通常会导致 MCT4 补偿性上调，因此提出了一种双重抑制方法，旨在同时针对 MCT1 和 MCT4。
新兴策略旨在提高阻断乳酸感应通路的特异性。单克隆抗体靶向MCT1，尽管仍在开发中，但可能提供更高的特异性。
此外，还在探索其他乳酸转运蛋白，特别是那些在特定条件下选择性表达或可诱导的蛋白质。例如，SLC5A12（SMCT2）7,11用于自身免疫性疾病，SLC16A11（MCT11）140用于癌症，这些有望提供更大的治疗精确度，可能最小化免疫抑制和其他不良影响。
最后，膜受体如GPR81和GPR132以及将乳酸与乳酰化联系起来的细胞内受体/酶正在被特征化，这些新出现的目标对未来治疗的发展显示出巨大的潜力。

Concluding remarks

Para_01

直到2013年，即使找到一个支持乳酸可以作为免疫细胞的燃料或信号分子的假设的参考文献都是具有挑战性的。
如今，对乳酸生物学的兴趣呈指数级增长，全球的研究人员正在研究乳酸的产生过程以及它在健康和疾病中的作用作为燃料和信号分子。

Para_02

乳酸现在正在多个临床医学领域进行研究，从其以前仅仅作为生物标志物的角色转变为重要的疾病驱动因素。
重要的是，涉及乳酸产生、感应和使用的途径正被针对治疗目的进行研究，人们乐观地认为其中一些方法可能很快获得临床应用的批准。

Acknowledgments

Para_01

这项工作得到了以下资助：医学研究委员会（MRC）项目资助MR/T016736/1，英国心脏基金会基础科学研究奖学金FS/SBSRF/22/31031，以及UNION-HORIZON-MSCA-DN-2024-111167421。
我们要感谢Jordesh Konesh（在伯明翰大学Mauro实验室毕业的学生）进行了PubMed研究，这导致了图1的产生，还要感谢Nick Jones（斯旺西大学的学生）审阅了手稿并提供了宝贵的反馈。
图像是使用Biorender创建的。