中性粒细胞减少的再思考：从感染防控到肿瘤免疫调控

很多化疗药物都会对骨髓造血产生直接的影响导致骨髓抑制，其中中性粒细胞作为白细胞的主力军备受关注。

化疗后中性粒细胞减少（neutropenia）「在传统意义上确实是个“坏事”」，因为它反映免疫功能下降、感染风险上升。但在某些肿瘤治疗背景下，「这种“坏事”有时候有没有可能代表一种“好现象”」——比如提示化疗有效、或避免了促肿瘤中性粒细胞（pro-tumoral neutrophils）的异常升高？

🧬 一分为二来理解：

✅ 为什么是“坏事”：

1. 「感染风险显著升高」
   • 中性粒细胞是机体抵御细菌/真菌感染的第一道防线。
   • 一旦绝对计数 < 0.5×10⁹/L，尤其持续 >7 天，感染率和病死率明显上升。
2. 「临床治疗中断或剂量调整」
   • 中性粒细胞减少可能迫使医生延迟下一个化疗周期或降低剂量，影响疗效。
3. 「患者生活质量下降」
   • 发热性中性粒细胞减少常伴发烧、住院、抗生素治疗，负担加重。

需要指出的是，COVID-19大流行期间：中性粒细胞减少症/FN通过住院和死亡风险对患者造成显著负担：急诊就诊的FN患者中，老年、儿童和成人患者的平均住院时间分别为6天、8天和10天，且大部分需住院治疗。据报告，癌症患儿FN相关院内死亡率为0.4%-3.0%，实体瘤成人患者为2.6%-7.0%，血液系统恶性肿瘤成人患者则高达7.4%。该病症亦对美国医疗系统造成重大经济负担，成人及儿童患者每次FN住院的平均费用分别高达4万美元和6.5万美元。 「基于循证医学的指南推荐预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其已被证实可降低FN发生率并保障化疗剂量强度。」

然而，当前对中性粒细胞减少的重视程度已经趋于“过度干预”。预防性使用长效 G-CSF 已日趋常规，短效 G-CSF 更是司空见惯。 值得警惕的是，「G-CSF 的作用远非仅限于“升白”」。近年来，关于中性粒细胞在肿瘤发生发展中的多重功能研究不断深入。 在某些实体瘤（如乳腺癌、肺癌、肝癌等）中，「肿瘤细胞本身即可产生 G-CSF」，进而招募促瘤性的免疫细胞——如肿瘤相关中性粒细胞（TAN）与髓源性抑制细胞（MDSC），增强免疫抑制，促进肿瘤进展。

因此，在使用 G-CSF 时，我们需权衡其「预防感染的获益」与「潜在刺激肿瘤进展的风险」，避免“过度升白”所带来的反向风险。

✅ 为什么有时候未必是“坏事”：

1. 「化疗药物起效的“指征”」
   • 中性粒细胞快速下降，有时反映化疗剂量足够强，骨髓受到抑制，是「药效的一部分」。
2. 「避免“促肿瘤”中性粒细胞积聚」
   • 肿瘤微环境中某些中性粒细胞（如N2型、TANs）可「促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸」。
   • 有研究指出，G-CSF 或 IL-1β 介导的中性粒细胞回升，「可能促进转移、免疫抑制」。
3. 「有研究指出」「NLR 升高往往与不良预后相关」，包括但不限于：
   • 「较短的无进展生存期（PFS）」
   • 「较低的总生存率（OS）」
   • 「免疫治疗或化疗反应差」

中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR）这一特异性指标越来越多被应用于肿瘤预后的评估。

🧠重新认识“降”与“升”之间的辩证关系

中性粒细胞减少「确实不容小觑」，其带来的感染风险、住院、甚至生命威胁，是临床不可忽视的现实。因此，G-CSF 的合理使用仍然是预防 FN 的重要武器。

但与此同时，我们也必须意识到：

• 中性粒细胞不仅是免疫防线的“战士”，在肿瘤微环境中，它们也可能变身“帮凶”，助推肿瘤。
• 过度干预、机械性升白，「可能无意中破坏了抗肿瘤治疗的生态平衡」。
• TAN、PMN-MDSC 这些“新变量”正在揭示中性粒细胞的多面角色。

在免疫-肿瘤-治疗交织的复杂背景下，“中性粒细胞减少”不再只是一个「简单的副作用指标」，它也可能成为预测疗效、调整方案的「潜在信号灯」。

「或许，真正需要减少的，」 不是“中性粒细胞”，而是我们对其过于单一的理解。

「中性粒细胞在肿瘤中的意义扑朔迷离，但可以确定的是：」

🔹 它们不再只是“抗感染的第一道防线”，「更是肿瘤微环境中的关键变量」。 🔹 它们可能既是「抗肿瘤的战士」，也可能成为「促肿瘤的“内奸”」。 🔹 对它们的认识，正在从“数量”走向“功能”与“状态”的多维度评估。

因此，在化疗后中性粒细胞减少的问题上，我们需要的不只是「升高它的手段」，更是「理解它角色的深度」。