综述 | Cell | 从老年生物学到精准老年医学：理解和管理衰老

Basic Information

• 英文标题：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging
• 中文标题：从老年生物学到精准老年医学：理解和管理衰老
• 发表日期：17 April 2025
• 文章类型：Review
• 所属期刊：Cell
• 文章作者：Guido Kroemer | Carlos López-Otín
• 文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425002843

Summary

Para_01

1. 在阐明衰老的分子、细胞和超细胞机制方面已经取得了重大进展。
2. 这催生了旨在识别可操作的老化标志物的衰老科学的诞生。
3. 衰老可以被视为一个过程，它被促进衰老的基因（即有利于生物衰老的基因和分子通路）的过度激活所推动，并且可以通过抗衰老抑制因子减缓，就像癌症是由癌基因的激活引起的，并且通过肿瘤抑制因子得以预防一样。
4. 这样的促衰老基因和抗衰老抑制因子经常与人类群体研究中的年龄相关疾病有关，但也为在动物模型中模拟年龄相关疾病提供了目标，以及在人类中治疗或预防这些疾病。
5. 促衰老基因和抗衰老抑制因子与环境、行为和心理风险因素相互作用，决定了生物衰老和疾病表现的异质轨迹。
6. 新的分子谱系技术使得对促衰老和抗衰老抑制通路进行表征成为可能，这些通路作为衰老的生物标志物，从而开启了精准老年医学的时代。
7. 预计，基于随机临床试验的结果和监管批准，老年治疗将根据每个人的遗传谱系、高维组学的衰老生物标志物、衰老的临床和数字生物标志物、心理社会概况以及过去或现在的暴露情况来定制。

Keywords

• aging; aging clocks; anti-aging drugs; atherosclerosis; cancer; cardiovascular diseases; diabetes; epigenetic clocks; genomics; neurodegeneration; oncogene; oncosuppression; primary prevention

Introduction

Para_01

1. 过去十年见证了衰老研究的巨大变化。
2. geroscience 是一个新兴领域，旨在理解衰老的生物学机制以及它们如何导致与年龄相关的疾病。
3. 该领域基于这样一个原则：衰老是许多与年龄相关的疾病的首要风险因素，例如糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。
4. 通过研究主要在啮齿动物中驱动衰老的生物学过程，偶尔也在非人灵长类动物中，geroscientists 希望开发出可以延长生命质量和健康寿命（即健康生活的时期）的干预措施。
5. 此外，geroscientists 分析来自不同年龄段的健康和患病个体的样本，以识别生物衰老的诊断相关生物标志物，并剖析可被gerotherapeutics靶向的与年龄相关的途径，用于预防或治疗特定疾病。
6. geroscience发现的加速得益于日益增长的社会对衰老的兴趣，特定研究中心的创建，公共和私人资助项目的扩展，以及越来越多的风险投资基金和生物科技公司开发潜在抗衰老疗法。
7. 这一领域有望改变我们应对与年龄相关疾病的方式，从治疗已显现的病症转向将衰老本身作为根本原因来针对性地治疗。

Para_02

1. 衰老生物学的出现伴随着老年医学的兴起，我们将其定义为一种新的医学专科，专注于通过针对其潜在的老化过程来优化健康和预防疾病。
2. 由于衰老尚未（目前）被视为一种疾病，因此无法在美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）授权的人类临床试验中按疾病进行治疗。
3. 因此，治疗性研究和开发主要集中在多病共存或特定疾病的治疗上，较少关注预防。
4. 然而，在世界卫生组织（WHO）的国际疾病分类第十一版（ICD-11）中，将"与年龄相关的内在能力下降"定义为一种疾病类别。
5. WHO认为内在能力是"个体在任何时候可以利用的所有身体和精神能力的总和"。
6. 其背后的生理学原理，即活力能力，被认为是‘由多个生理系统相互作用形成的状态，反映在能量和代谢、神经肌肉功能以及免疫和压力反应功能上’。
7. 因此，维持、优化或恢复内在能力是老年医学的主要目标之一。

Para_03

1. 我们将讨论老年科学领域最近的发展，这些发展激发了新的概念、方法和机会，适用于老年医学的诊断和治疗，旨在优化健康并预防或治疗贯穿一生的老年相关疾病。

Hallmarks of aging

Para_01

1. 一个重要概念是在2013年随着"衰老的标志"的首次发布而提出的，随后在2014年列出了"衰老的支柱"。
2. 在这项初始工作及其更新中，只有当一种生物现象满足三个严格标准时，才被认为是衰老的标志，这三个标准是：(1) 衰老与它随时间表现之间的关联，(2) 因其实验性增强而导致衰老过程加速，以及 (3) 因其实验性减弱而导致生物衰老减缓。
3. 基于这些标准，在2023年初我们列出了12个衰老的标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬功能障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和失调。
4. 这12个衰老的标志被细分为‘主要’标志，驱动衰老过程；‘拮抗’标志，构成对主要变化的响应；以及‘整合’标志，解释衰老表型（图1）。
5. （图1）

图片说明

◉ 图1。衰老的14个特征的示意图概述及其在初级、拮抗和整合层面上在衰老过程中的作用。注意，与2023年在《细胞》杂志上发表的关于12个衰老特征的旧描述相比，这里新增了2个特征。这2个特征是"细胞外基质变化"和"心理社会隔离"。

Para_01

1. 衰老标志的描述引发了公众意识的重大扩展，并塑造了衰老研究领域，以至于许多风险基金和生物技术公司展示了代表这些标志的标志性十二区块圆圈，声称它们旨在同时针对其中一个、几个或全部标志。
2. 虽然我们不质疑这一概念的启发性效用，但它确实存在固有的局限性。

Para_02

1. 例如，涉及每个特征的分子通路与来自其他特征的通路紧密相连，这可能解释了为什么对这12个特征中的每一个进行干预都可以产生延缓衰老的效果，这种效果通常会减缓其他特征的表现。
2. 例如，胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF1）信号不仅有助于"营养感知失调"的特征，而且也是主要的自噬抑制信号途径之一。
3. 此外，通过遗传或药理学激活自噬流来逆转"自噬功能障碍"的特征可以改善几种其他特征的表型表现，包括"基因组不稳定"（通过改善细胞的能量状态）、"线粒体功能障碍"（由于自噬优先清除功能失调的线粒体）、"慢性炎症"（由于消除功能失调的细胞器和炎性小体的成分，这些共同触发所有主要的炎症途径），以及"肠道失调"（由于改善了肠道屏障功能）。
4. 类似地，清除衰老细胞（senolysis）可以抑制慢性炎症（由于消除了衰老相关分泌表型SASP）并改善异常的细胞间通讯（例如，通过防止免疫麻痹）。
5. 与SASP相关的细胞因子诱导CD38的表达，这是一种分解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的酶，导致较高生理年龄时NAD水平降低。
6. 较低的NAD浓度随后有利于表观遗传改变、基因组不稳定、营养感知失调和干细胞耗竭。
7. 因此，衰老的特征不仅仅是单独的途径，而是反映了一些便于生物衰老实验操作的不同入口点。

Para_03

1. 另一个对衰老标志的合理批评涉及量化它们或将其用作生物衰老的生物标志物的困难。
2. 例如，外周血单核细胞（PBMC）的端粒长度在同龄人群中差异很大，12而且老年人随时间推移端粒长度的减少并不能预测功能能力的丧失。13
3. 细胞衰老在表型和组织中的存在具有高度异质性，14这取决于上游刺激和细胞类型，因此需要使用组学技术进行检测。15
4. 炎症和菌群失调也必须通过多种参数的生物信息学整合来测量。16,17
5. 此外，没有标准化的实验方法可以体外测量自噬流。
6. 除了测量单个衰老标志物的方法学难题之外，优化实验方法以确保最高的有效性和可靠性，包括跨实验室复制以建立临床前和临床发现的普适性，尚且不足。

Para_04

1. 最后，这12个标志反映了系统性过程研究这一扩展领域中的实际知识状态，这意味着它们本质上是过时的。
2. 自2023年初以来，文献的发展允许增加第13个标志，我们称之为"细胞外基质（ECM）变化"（图1）。
3. 事实上，整个有机体的老化过程中伴随着ECM粘弹性逐渐降低。
4. 将一种编码透明质酸合成酶2（Has2）的基因从裸鼹鼠——一种以长寿著称的啮齿动物物种——转移到小鼠基因组中，足以延长后者的健康寿命和寿命。
5. 裸鼹鼠Has2（nmrHas2）产生高分子量的透明质酸，这是一种非蛋白质类的ECM成分，在体外对小鼠和人类细胞具有独特的细胞保护作用。
6. 表达转基因nmrHas2的老龄小鼠自发癌症的发生率降低，肌肉骨骼功能改善，内脏器官的转录组年龄更年轻，炎症减少，并保持肠道屏障功能。
7. 此外，ECM对线粒体稳态有很强的影响，对细胞衰老和干细胞耗竭也有影响。
8. ECM的改变要么作为老化的原因，要么作为老化的后果导致组织纤维化。
9. 总之，ECM的变化可以被视为老化的一个新的整合标志。

Para_05

1. 另一个被忽视的标志可以称为"心理社会隔离"（图1）。
2. 确实，从动物实验和人类临床试验中有强有力的证据表明，心理社会适应是有机体健康的一个重要特征，而心理社会隔离满足了衰老标志的所有标准。
3. 因此，老年人常常伴随着与社会活动渐进性（自我）排斥相伴随的健康状况下降、运动协调性差、记忆力减退和反应能力降低。
4. 这种社交和情感纽带的削弱，以及由此产生的心理或精神后果（如焦虑、抑郁、孤独感和睡眠模式紊乱），本质上具有致病性，可能由于慢性激活神经内分泌压力反应所致。
5. 确实，社会支持是临床评估中量化的一个变量，缺乏社会支持被认为是健康状况不佳的预后指标。
6. 因此，一项随机对照试验表明，心理社会团体康复不仅改善主观健康，还能减少老年人的死亡率。
7. 在小鼠中，成年个体与老年个体之间的社交互动增加了后者的健康寿命。
8. 这与报告一致，报告指出，在几代人共同生活的社区或家庭中，为老年人提供了最佳的支持，从而改善了他们的健康状况。

Para_06

1. 总而言之，可以说衰老的特征对于老年科学研究是有用的，但它们应用于老年医学是有限的，（1）因为很难将它们彼此清晰地区分开来，（2）因为对它们进行量化的方法存在问题，以及（3）因为它们本质上是不完整的。在下一节中，我们提出了一种互补的、以基因为中心的老年观，这可能更适合医疗应用。

Gerogenes and gerosuppressor genes

Para_01

1. 癌症是由致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的丢失引发的，同样地，生物衰老可以被视为一个过程，这个过程不仅受到环境的影响，而且由于老化基因的激活和老化抑制基因的失活而加速。
2. 与标志概念形成对比，这种以基因为中心的老化观点具有三个优势：（1）不依赖于特定路径；（2）依赖于简单且可扩展的基因组、表观基因组或后基因组学方法；（3）可以通过客观的基因型-表型关联和精确的阈值来定义。
3. 模仿"精准肿瘤学"的先例，在该领域中治疗是基于癌症的基因特征（因此是致癌基因和肿瘤抑制基因的作用）来个性化定制的，32,33 未来尚未开发的"精准老年医学"可能会根据个体的分子特征来治疗患者。

Para_02

1. gerogenes和gerosuppressors不是作为衰老过程的一部分有意进化而来的。
2. 相反，它们支持多种分子功能，这些功能的结果导致了衰老。
3. 如果gerogenes过度激活，会加速衰老过程。
4. 这可能由于获得性功能突变引起，例如LMNA导致产生加速衰老的蛋白progerin，34
5. 或者存在等位基因变异，如促进脂质储存的APOE ε4变异，35
6. 或者是增强的基因表达。
7. 由gerogene编码的mRNA加速衰老的过表达的例子包括DBI36和IGF1，37
8. 它们都编码抑制自噬和刺激合成的组织激素，以及PCSK9，它与肝细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体结合并降解该受体，38,39
9. 相反，gerosuppressor基因/蛋白质的功能丧失突变、减少表达或功能缺陷会加快衰老速度（表1）。
10. 根据我们暂定的定义，3 gerogenes或gerosuppressor基因应该满足两个严格的标准。
11. 首先，它们的（表观）遗传或后遗传改变应该在观察性研究中与正常或病理人类衰老相关联。
12. 其次，对这些基因进行实验干预应该能调节非人类模式生物的衰老过程。
13. 将来，gerogenes和gerosuppressor基因的定义将基于针对它们、它们的产品或下游介质的人类临床试验的成功结论，显示出衰老生物标志物的改善。

Para_02

1. 功能丧失或功能获得的突变如果发生在种系水平，则可以通过基因组测序或聚合酶链反应（PCRs）轻松检测到（表1）。
2. 如果突变发生在体细胞水平，例如所谓的"具有不确定潜力的克隆性造血"（CHIP），则可以通过深度测序方法或单细胞基因组测序通过检查外周血单核细胞（PBMCs）来检测突变克隆的出现。
3. 值得注意的是，CHIP 明确与恶性肿瘤疾病的风险增加有关，如由突变祖细胞引起的急性髓系白血病。
4. 此外，CHIP 与慢性炎症及其下游后果相关，包括但不限于牙周炎、心血管疾病、肾衰竭和非小细胞肺癌。
5. 当然，体细胞突变不仅涉及造血谱系，还影响其他细胞类型，包括上皮细胞和神经元。
6. 因此，人类衰老研究的一个持续挑战将是开发常规技术，允许对来自各种器官的活检中的体细胞突变进行表征。

Para_03

1. 基因老化基因和抗老化基因表达的变化可以通过表观基因组水平的方法间接确定，这些方法与途径无关，并可能捕捉到多个基因表达的变化，每个基因单独考虑时，其表型影响相对较小。
2. 目前，大多数研究集中在DNA甲基化模式上，通常是外周血单核细胞（PBMCs）、全血或唾液中的DNA甲基化模式。
3. 对这种数据的生物信息学整合产生了所谓的"甲基化时钟"或"表观遗传时钟"，这些时钟可以根据实际年龄、特定疾病和未来的死亡率进行训练。
4. 这种时钟甚至被宣称能够检测同一年龄段个体轨迹的偏差，以及可调节的老化相关生活方式因素，如肥胖和吸烟。
5. 目前正在努力改进这种方法，以便可以测量其他表观遗传相关的染色质修饰或非编码RNA，并且可以在单细胞而不是整体水平上测定甲基化。
6. 当前甲基化时钟的一个挑战与血液来源的DNA来自许多不同的白细胞亚型有关（每种亚型表现出不同的甲基化模式），并且随着个体年龄的增长和年龄相关疾病的进展，这些亚型的比例会发生变化。
7. 例如，中性粒细胞与淋巴细胞比例的升高是多种疾病（包括癌症、心血管疾病和传染病）预后不良的普遍生物标志物。
8. 此外，中性粒细胞与淋巴细胞比例的变化可能会急性发生，例如，在手术过程中，这已知会导致‘甲基化年龄’急剧而短暂地加速。
9. 表观遗传时钟也被证明取决于一天中的时间，这可能反映了细胞内表观基因组的振荡或血液计数的变化。
10. 因此，有必要通过整合循环白细胞比例波动的信息来改进甲基化时钟。
11. 朝着这个方向迈出的一步是一种生物信息学方法，使表观遗传时钟不受免疫细胞相对丰度变化的影响。
12. 或者，这可能涉及‘免疫组学’，即高维免疫细胞定量分析或这些白细胞的单细胞转录组学，包括B和T淋巴细胞，以解卷积它们的抗原特异性。
13. 此外，基于临床分析物、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学或粪便和口腔微生物宏基因组学的其他方法也可能与表观遗传数据结合，创建人工智能（AI）支持的综合生物老化时钟。
14. 因此，AI算法可能将‘数据海啸’转化为临床有用的指标。
15. 虽然有合理的希望AI将提供有用的表型分类器，但尚未可知AI是否能在这样的组学数据集中识别出临床有用的分子靶标。
16. 最有可能的是，在可预见的未来，目标发现将依赖于基础科学的见解、机制方法和临床前模型系统。

Para_04

1. 在表观基因组阶段，gerogenes和gerosuppressor基因的表达可以在mRNA水平上测量（例如，通过转录组分析或RT-qPCR），或者更方便地，在蛋白质水平上测量（通过无偏蛋白质组学或包括免疫测定在内的靶向分析）。
2. 出于实际原因，大多数研究集中在血浆中存在的循环蛋白上。
3. 不幸的是，商业上可获得的蛋白质组学试剂盒尚未完全准确，这意味着只有（尽管正在增加）一部分分析物被正确测量，这呼吁进一步的技术发展，特别是在剪接变体和翻译后修饰检测方面。
4. 尽管如此，一些血浆蛋白（如α-抗衰老素）显示出与健康老龄化和长寿呈正相关，而另一些（如ACBP/DBI和IGF1）则与年龄相关疾病的早期表现相关（表1）。
5. 有趣的是，已经证明血浆蛋白质组学特征在预测常见和罕见疾病的能力上优于临床参数，100此外，还优于与年龄相关的疾病和死亡率相关的运动心肺适能的丧失。

Para_05

1. 一些基因组老化产物可以直接被FDA和EMA批准的药物靶向（表2），例如前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin型9（PCSK9），已有两种中和单克隆抗体（alirocumab和evolocumab）可用于治疗家族性高胆固醇血症。
2. 拉米夫定，一种用于HIV治疗和预防的核苷逆转录酶抑制剂，正在阿尔茨海默病患者中进行测试，理由是该化合物可以抑制LINE-1转座子。
3. 其他基因组老化产物可以通过FDA/EMA批准的药物间接靶向，如resmetirom，它可以阻断DBI基因的转录；
4. pasireotide，它可以抑制生长激素分泌从而减少生长激素受体（GHR）的激活；
5. lonafarnib，它可以抑制突变型LMNA产生早衰蛋白。
6. IGF1可以通过禁食方案间接靶向，这些方案可以增加其拮抗性IGF1结合蛋白IGFBP-1和IGFBP-2的水平，也可以通过胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体激动剂（如司美鲁肽和替西帕肽）的治疗来实现。
7. 重要的是，GLP1受体激动剂正在临床评估其对多种与年龄相关的心血管和神经退行性疾病可能产生的影响。
8. 需要确定这些效果在多大程度上是由IGF1信号传导减少、身体成分改善或其他因素介导的。
9. 此外，IGF1受体可以通过单克隆抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂中和。
10. 目前在临床上研究的唯一基因组抑制基因产物是人重组脑利钠肽（rhBNP），也称为奈西立肽，它已被FDA批准用于急性失代偿性充血性心力衰竭。
11. 两种药物（达沙替尼和槲皮素）的抗衰老组合可以提高特发性肺纤维化患者的α-Klotho水平，并对症状和临床进展产生显著的积极影响。
12. 还需要进一步的临床试验来验证其他基因组抑制基因及其产物激活的治疗相关性。

Para_05

1. 总的来说，几种gerogene和gerosuppressor基因产物正在被评估用于人体临床试验，旨在针对一系列不同的与年龄相关的疾病。
2. 理论上，关于此类与年龄相关基因（表1）的（非）激活的分子诊断可能会触发特定的治疗干预（表2），从而开启精准老年医学的时代。
3. 然而，为了广泛应用，这种以基因为中心、基于组学的诊断方法必须涉及尚未开发的人工智能驱动的多基因风险评分，这些评分将整合大量的等位基因/突变、表观遗传变异以及基因表达的变化，尽管这些变化很少见且影响较小，但它们共同作用决定了个体表型。
4. 此外，鉴于基因-环境相互作用至关重要（113），整合过去的和当前的暴露情况及健康轨迹对于优化此类基于组学的人工智能算法的诊断准确性将是至关重要的。

Aging versus age-associated diseases

Para_01

1. 大多数人类疾病随着年龄的增长而显现和进展（图2）。
2. 在一个理想的情景下，减缓某一特定病症的显现或阻止其进展的预防性或治疗性干预措施会对其他与年龄相关的疾病产生积极影响。
3. 例如，口服抗糖尿病药物二甲双胍可减缓猴子的全身和大脑老化。
4. 在临床研究中，二甲双胍对多种与年龄相关的疾病有广泛的影响，包括非糖尿病患者，其中心血管事件减少，尽管这些有利效果的确切分子机制仍然不明确。
5. （遗憾地仍未获得资助的）用二甲双胍靶向衰老（TAME）第三阶段试验计划给经历过近期心血管事件的患者服用二甲双胍或安慰剂，以调查推迟第二次事件显现的可能性。
6. 现代抗糖尿病药物如钠/葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2，这是肾脏中葡萄糖重吸收所必需的）的抑制剂也对其他疾病有影响，包括心力衰竭和痴呆。
7. 临床批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症的GLP1受体激动剂（GLP1-RAs）在改善射血分数保留的心力衰竭患者的 cardiac 功能方面与SGLT2抑制剂一样有效。
8. GLP1-RAs 减少所有主要心血管事件的发生率，包括心肌梗死、中风和因心力衰竭住院，并且这些效果在糖尿病和非糖尿病患者中相似。
9. 在专门试验确认之前，GLP1-RAs 可能减少神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的进展，并降低重大不良肾事件、肝功能衰竭、感染性疾病和几种呼吸道疾病的发病风险。
10. 旨在预防或阻止动脉粥样硬化的药物，如他汀类药物（抑制胆固醇生物合成的关键限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）或PCSK9抑制剂（降低LDL颗粒浓度），可能具有抗癌作用，这很可能涉及免疫监视的改善。
11. 在第三阶段试验中，依伏西单抗（一种抗PCSK9抗体）和阿托伐他汀（一种他汀类药物）组合改善了非心源性急性缺血性脑卒中的神经功能恶化。
12. 回顾性分析表明，用于治疗绝经后骨质疏松症的RANK配体抗体地诺单抗可降低2型糖尿病和全因死亡率的发生率。
13. 因此，一些FDA批准的药物可能由于其对多种与年龄相关疾病的影响而被重新归类为抗衰老药物。
14. 然而，要做到这一点，FDA必须重新认定健康老龄化（或内在能力的优化）作为药理学目标。

图片说明

◉ 图2。与年龄相关的疾病的例子 这些疾病与图1中用相同图标表示的14个衰老标志在不同程度上存在因果关系。◉ 请注意，此图并不意味着特定的与年龄相关的疾病与特定的衰老标志相关联。

Para_01

1. 理论上，为了获得对多种与年龄相关的疾病具有广泛效果的药物，至少应该满足两个条件之一。要么这种药物应该针对几种疾病的根源，理想情况下是整个衰老过程；要么这种药物应该针对特定疾病的进程（例如高血糖或血脂异常），而这一进程应该涉及几个器官系统（例如代谢、心血管和免疫/炎症系统）的疾病加重正反馈回路，从而损害整体健康。
2. 123

Para_02

1. 在这种情况下，可以逐案讨论年龄相关疾病（例如，癌症、心肌梗死、心力衰竭、听力损失或骨关节炎）的表现是否反映了全身性衰老，定义为影响整个有机体的系统性变化，或者相反，描绘了局部性衰老，这指的是美国生理学会定义的特定器官或器官系统的与年龄相关的退化（https://www.physiology.org/career/teaching-learning-resources/student-resources/what-is-physiology?SSO=Y）。
2. 支持年龄相关疾病反映整体衰老速度的观点是基于生物和临床衰老标志物（如表观遗传时钟、代谢综合征的迹象或高水平的ACBP/DBI和IGF1）与多种不同疾病之间的关联，以及首次疾病临床表现通常构成发展其他疾病的危险因素这一事实。
3. 例如，那些已经经历过心血管事件的吸烟者比没有动脉粥样硬化临床表现的同龄吸烟者患肺癌的风险显著更高。
4. 同样地，急性缺血性中风会导致早期血管老化，表现为脉搏波速增加引起的动脉僵硬度加剧。
5. 此外，还有许多例子表明，影响gerogenes和gerosuppressor基因的遗传变异同时使个体易患几种看似无关的病理状况，如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症（图3）。

图片说明

◉ 基因型与表型的相关性普遍对比特异性疾病的基因型与表型相关性，衰老基因和衰老抑制基因倾向于影响多种与年龄相关的疾病（ARDs），与具有更有限表型影响的特定ARD相关基因形成对比。有关更多的衰老基因和衰老抑制基因列表，请参见表1。◉ 请注意，此图仅提供基因型与表型相关性的示例，并不打算全面覆盖。

Para_02

1. 也就是说，已知的任何gerogene或gerosuppressor基因都不会同时影响所有与年龄相关的疾病（图3）。
2. 此外，特定的遗传变异倾向于引发单一疾病而不是整体老化，这可以通过ARAP1与2型糖尿病、ARMS2与年龄相关性黄斑变性、CRYAA与白内障、GJA5与心房颤动、MUC5B与特发性肺纤维化、PHACTR1与动脉粥样硬化、RUNX2与骨质疏松症和骨关节炎、TMPRSS3与听力损失之间的多态性关联以及预测乳腺癌或其他癌症发展的多基因评分来说明（图3）。
3. 人们很容易推测，但尚未得到证实的是，位于易导致特定疾病的位点上的遗传变异（而非整体老化）可能有助于解释人类老年期表型表现的多样性。
4. 除了环境、行为和心理社会因素外，它们可能有助于标记特定纵向omics变化的‘年龄类型’，这些变化伴随着四种不同的（代谢、免疫、肝脏或肾脏）老化轨迹。
5. 然而，可以怀疑这种年龄类型的分类并不确定。
6. 例如，由AI解释的磁共振成像（MRI）已经将大脑老化分类为五种萎缩模式，每种模式与遗传、环境和神经精神特征在不同程度上相关。
7. 虽然这还没有系统地进行调查，但可以推测全身MRI可能会揭示恶性病变或动脉粥样硬化斑块（及其前体）在大人群中的解剖分布的具体模式或其他改变。
8. 因此，每一种与年龄相关的疾病可能会遵循不同的固定轨迹发展。
9. 尽管存在这些不确定性，有待进一步深入验证，年龄类型的划分可能指导个性化方法在精准老年医学中的应用。

Para_03

1. 器官和细胞类型特异性的组学方法可以揭示由特定遗传和环境扰动引发的局部而非整个有机体的老化轨迹。
2. 单细胞（以及空间解析）转录组学可以用来探索模式生物中的这种局部轨迹，但不适用于人类，在人类中，外周血通常是唯一容易获取用于生物学分析的器官。
3. 血浆蛋白质组，其中包含来自构成人体的所有组织的蛋白质，可以通过生物信息学解卷积来分析11个主要器官的老化。
4. 当应用于近500人的队列时，这种方法（然而，排除了在多个器官中表达的所有蛋白质，因此可能告知一般老化）显示只有1.7%的人口是多器官老化者，而20%的人表现出一个器官的加速老化，这与特定器官的患病风险以及全因死亡率相关。
5. 同样，基于肺功能、心脏健康和肌肉骨骼测量等参数的临床器官特异性时钟预测健康中年人的死亡率和疾病发生率。
6. 这些时钟还揭示了多器官老化网络中的恶化顺序。
7. 正在进行尝试以纯化从特定器官释放到循环系统中的外泌体，并通过组学技术对其进行表征，以进一步了解与年龄相关疾病的风险和演变有关的信息。
8. 在这个血浆分析领域，技术的进步（需要硬件和软件两方面的改进）可能会在未来促进早期疾病检测。

Para_04

1. 总的来说，虽然理想的情况是使用单一生物标志物来评估个体的老化速度，但这种方法因不同细胞类型和个体内部的不同器官系统之间显著不同的老化率而变得复杂148，149，此外，可能存在的异质性器官特异性老化过程也对与年龄相关的疾病有所贡献。这种复杂性支持了老年诊断中复合生物标志物的发展，这也是老年生物标志物联盟（https://www.agingconsortium.org）所推荐的。

The future of precision geromedicine

Para_01

1. 家庭医学、内科和老年病学传统上专注于诊断和治疗老年人以及处于较高风险表现出与年龄相关的病理或已患有这些疾病的高龄个体，这些情况通常伴随着严重的健康后果，并常常导致虚弱。
2. 相比之下，这些基本且已确立的医学专业领域，新兴的老年医学领域旨在通过针对整个成年生命周期中的根本老化过程来优化健康并延长健康寿命，涵盖所有个体，无论其当前健康状况如何，除非是姑息性护理或严重认知障碍妨碍遵守安全协议的情况。
3. 因此，老年医学不仅仅关注老年人群或患病群体，而是强调将年轻个体纳入其中，这些个体在年龄相关疾病临床表现之前。
4. 在这种背景下，前缀"gero"并不定义目标人群，而是指促进健康老龄化轨迹的总体目标。

Para_02

1. 在我们的愿景中，老年医学应该追求三个总体目标，这些目标将这一学科与通常针对明显疾病的其他医学专科区分开来（图4A）。
2. 首先和最重要的是，在（显然）健康个体中，老年医学应该应用系统生物学方法分析生物、临床、心理、社会和环境措施之间的相互作用，以建模和预测健康轨迹、疾病发病率以及老年治疗药物的使用，从而提出‘主动措施’来减缓、停止或逆转这些影响。
3. 其次，老年医学应在仍然健康的个体中发现‘早期紊乱’——疾病的潜在前兆——以防止特定病理的发展。
4. 第三，老年医学应寻求通过生物标志物指导的检测来识别‘亚临床病变’（如无症状癌症或动脉狭窄），并通过早期治疗干预来阻止它们发展为临床上明显的疾病，并避免由此导致的整体健康恶化。

图片说明

◉ 图4. 精确老年医学的原则 (A) 老年医学涉及主动、预防性和拦截性干预措施，分别减少早衰的风险、避免年龄相关疾病的显现，并在早期阶段消除它们。◉ (B) 精确老年医学基于准确的医疗记录、详尽的临床检查和多组学测量，这些结果必须综合起来以制定最佳的干预策略。◉ (C) 双盲随机临床试验蓝图，该试验可能最终导致对精确老年医学策略的监管批准。在这个平台试验中，从健康个体身上获取尽可能多的信息，从而制定干预措施，这些措施要么基于已有的信息来源，即医疗记录和临床检查（对照组），要么基于这些已有的信息加上多组学分析的结果（干预组）。这些干预措施的具体性质（可以针对生活方式和环境因素或涉及药物和补充剂）在未来需要设计，但应该包括强化抑制衰老路径或抑制促老化路径的措施，这些路径由干预组中的多组学技术识别。此外，风险因素的识别可能会触发旨在早期识别和拦截亚临床病变的检查。◉ AI，人工智能；CHIP，不确定预后克隆性造血。

Para_02

1. 诚然，一些老年医学的特权已经是预防医学下常规实践的一部分。
2. 例如，早期检测诸如BRCA1和BRCA2突变这样的"风险因素"，通常基于女性癌症家族史，
3. 以及支持戒烟、健康饮食和体育锻炼的公共活动。
4. 同样，全科医生进行年度健康检查，这些检查不仅包括临床体检，还可能包括身体成分测量、血压测量、肺功能测试、运动能力测试、血细胞计数、血清脂质、葡萄糖和肝酶水平、肾清除率以及针对性传播疾病的抗体检测。
5. 全科医生还会开药来纠正血脂异常或高血压，这些都是‘早发紊乱’，可能导致心血管疾病。
6. 心脏病专家通过心电图（有或没有运动负荷试验）、超声心动图、计算机断层扫描（CT）进行冠状动脉钙化评分、冠状动脉造影以及颈动脉主干的多普勒超声检查来诊断‘亚临床病变’。
7. 肿瘤学家通过乳腺X线摄影筛查乳腺癌、人乳头瘤病毒（HPV）和巴氏涂片检查宫颈癌、基于粪便的测试和结肠镜检查筛查结直肠癌、低剂量CT扫描筛查肺癌。
8. 眼科医生筛查早期白内障、青光眼和黄斑变性的迹象。
9. 然而，这些检查是在传统的医学专科范围内进行的，而不是通过一个整合的、基于系统的途径，并且往往不会导致真正个性化的干预措施。
10. 此外，它们并不特别针对衰老过程本身，而是主要集中在早期疾病检测上。
11. 如果与现代生物学多组学数据以及衰老的临床和数字生物标志物相结合，它们可以提供关于器官特异性衰老轨迹的宝贵信息。

Para_03

1. 从我们的角度来看，新兴的精准老年医学学科应该提供一个系统的框架，以便基于证据采取主动措施、预防和干预（图4A和4B）。
2. 这远远超出了当前"长寿诊所"的范畴，这些诊所通常提供一系列健康检查、美容干预、物理治疗、监督下的体育和认知锻炼、饮食计划、膳食补充剂、荷尔蒙疗法以及非处方药物。
3. 一些诊所还提供高压氧舱、红光疗法和冷冻疗法等治疗，以及自体血小板或富含细胞外囊泡的血浆注射、微片段化脂肪组织注射，甚至未经随机、双盲三期临床试验验证对衰老和长寿有影响的干细胞疗法。
4. 这些治疗往往根据富裕个体的需求提供，因此并非真正基于医疗需求进行个性化治疗。
5. 一些由这些诊所提供的治疗似乎基于观察分析被证明是有效的，但这通常是具有误导性的。
6. 在这种背景下，似乎有必要创建严格遵守循证医学信条的长寿诊所，并且理想情况下这些诊所应成为公共资助医院的一部分，将这一新专科纳入现有的教育和医疗服务中，使更广泛的公众能够获得以长寿为重点的医疗保健。
7. 尽管长寿诊所代表了一种开创性的临床服务模式，但关于它们在实际操作中的可行性和有效性的证据仍有待建立。
8. 需要基础数据来全面评估临床服务的组成部分，包括参与者对该服务的接受度、招募、留存和依从性。
9. 这些基础数据将为后续大规模、多中心的临床效用、经济有效性以及实施可行性研究奠定基础。

Para_04

1. 从老年医学的角度来看，从每个个体身上获得尽可能多的信息是可取的（图4B）。
2. 除了详细的病史采集，包括完整的医疗历史——过去和现在的疾病和手术、家族疾病的病史和寿命、过去和现在的药物使用、补充剂和药物使用、职业、感染、过敏以及对空气污染、化学物质和辐射的暴露，还包括过去和现在的生活方式和心理社会压力之外，临床评估还应包括对所有生理系统的全面特征描述，涵盖经常被忽视的方面，如认知健康、口腔健康、肠道健康、感官健康和生殖健康。
3. 这是未来老年医学探索的基础（由一些长寿诊所牵头），这种探索使用多组学诊断方法，其中一些已经在癌症诊断中使用。
4. 这将涉及在外周血白细胞中检测种系突变和体细胞突变（CHIPs）、DNA甲基化模式（以及其他表观基因组改变）和转录组学（理想情况下是在单细胞水平上）；
5. 血浆的代谢组学（也许还有呼出的气体、唾液和尿液）；血浆液相和特定器官来源的外泌体的蛋白质组学；粪便微生物群的宏基因组学；
6. 化学暴露组的特征描述；并通过可穿戴设备监测衰老的数字生物标志物。
7. 在收集来自几个大型和多样化的队列的数据后，这样的多维度数据将被分析，以识别身体和功能衰退、早期发病率和死亡率的风险因素。
8. 这些风险因素可能归因于一般或器官特异性衰老通路的强化，或者老化抑制机制的削弱。

Para_05

1. 上述综合信息可用于通过阻断衰老路径或强化抗衰老机制，针对每个人进行个性化干预，这些干预可以通过药物（表2）或补充剂、特定的生活方式干预（包括饮食、运动和睡眠）、心理社会支持，以及消除持久的环境风险因素并根据个人的需求和目标优化环境。
2. 这些干预措施的影响将通过纵向分析衰老生物标志物来评估，以识别预测这些个性化干预在精准老年医学背景下成功或失败的替代标记。

Para_06

1. 随着老年医学领域的不断进步，作为老年治疗药物的药品和补充剂正在迅速发展。
2. "首先，不造成伤害"的原则仍然至关重要，在将此类老年治疗药物引入长寿诊所之前，需要在人类随机临床试验中进行严格评估。
3. 对于已经患有疾病并使用药物的个体，需要评估老年治疗药物与现有药物之间的相互作用。
4. 此外，鉴于不同地方立法的监管标准存在差异，确保补充剂符合临床医生所在国家的质量和安全要求也至关重要。

Para_07

1. 精准老年医学作为一门独立的医学专科的正式确立需要建立稳健的临床实践范围、详细的实践指南、标准化的许可框架和全面的教育体系。
2. 健康长寿医学协会（HLMS）建议，为了使医疗专业人员具备在这个新兴领域有效提供护理所需的必要知识和技能，专门的培训项目至关重要。

The path forward toward regulatory approval

Para_01

1. 我们推测多组学为基础的生物标志物的发展、它们的人工智能辅助解释以及它们在医学上的广泛应用将分几个步骤进行。
2. 目前，通过多组学方法检测到的任何衰老生物标志物都不遵守FDA关于实验室开发测试和体外诊断产品的规定（https://www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/laboratory-developed-tests），这些规定确保了它们的安全性和有效性。
3. 因此，为了确保这些多组学测试的准确性和可重复性，必须对其制造和使用进行严格和标准化管理，以便于其诊断用途。
4. 同样地，用于解读多组学数据的人工智能和机器学习软件也必须接受监管批准（https://www.fda.gov/medical-devices/software-medical-device-samd/artificial-intelligence-and-machine-learning-software-medical-device）。
5. 只有遵守这些规定，才能使从目前纯探索性的、完全基于老年科学研究的多组学技术向将其作为诊断工具来观察监测衰老进程或选择疗法并评估其效果的转变成为可能。

Para_02

1. 诊断方法需要精炼和监管批准，同样地，潜在的治疗策略也必须经过监管审批，以确保安全性（在一期研究中）和疗效信号（在二期研究中）。
2. 然后它们必须在随机双盲的三期临床试验中，在相关人群中进行评估。
3. 目前正在进行的试验遵循传统的设计，其中每一种单一的治疗干预措施都会针对一种与年龄相关的疾病的安全性和有效性进行测试。
4. 尽管这种方法值得称赞且必要，但精准老年医学的未来发展需要跃入一个新的（多）维度，在这个维度中，诊断与治疗以新的方式结合在一起。

Para_03

1. 为了提高效率和灵活性，最佳的研究设计可能是一个多中心平台试验，在同一协议中评估多种（未来的）疾病的治疗方法（超越了篮子试验的范围，后者在一个疗法被测试用于多种疾病，或伞式试验的范围，后者在单一疾病中测试多种疗法）的背景下。
2. 鉴于老年医学的总体目标是优化健康和预防而不是治疗，这样的试验应该涉及临床健康的个体，最好是生物学年龄较高的人。
3. 在一种合理的场景（图4C）中，从纳入平台试验的所有参与者那里获得的综合参与者信息将通过病史、临床和数字评估以及多组学技术获得，然后他们被随机分为两组：
4. （1）对照组接受标准护理；
5. （2）干预组根据所有信息（包括多组学方法）接受个性化医疗治疗。
6. 干预措施将包括非医疗治疗（如饮食和运动的生活方式改变、认知刺激、心理和社会干预等），基于识别和拦截亚临床病变的附加调查，处方药（例如，用于控制糖尿病、高胆固醇血症和高血压），非处方药，以及属于370种通常被认为安全（GRAS）的食品物质类别并可能具有治疗效果的补充剂。
7. 随机化过程和对对照组和干预组每个参与者的个性化干预分配将由一个异地委员会监督，然后这些治疗将在现场由医务人员进行，并由盲法评估者进行评估。

Para_04

1. 注册试验的主要终点必须是临床疗效（图4C）。显然，测量寿命/死亡率作为疗效会太长。因此，应该评估作为衰老亚临床相关疾病替代标志物的响应性临床衰老生物标志物。
2. 这些结果应该是FDA接受的临床终点，如HbA1c、血压、认知和肌肉力量，或者至少是替代终点（例如胆固醇水平）。此外，还应提出与监管批准相关的尚未被认可为FDA接受结果的衰老相关临床生物标志物，
3. 例如，通过评估从认知、心理、运动能力、活力和感觉功能五个领域来衡量内在能力的具体措施（即第5、164、165条），最大摄氧量（VO2 max）、身体组成（例如通过双能X射线吸收测定或CT确定）、肌肉质量（例如通过D3-肌酸稀释法）、神经肌肉和呼吸功能（例如通过测力计和呼吸器）以及解剖学/形态学（例如通过全身MRI），以及数字和实验室生物标志物。

Para_05

1. 在成功的结果达到了主要终点的情况下，整个试验中评估的策略可能会得到监管机构的批准，即多组学诊断和所有个性化治疗的结合，或者该过程的部分内容可能会得到批准，即特定干预措施与其伴随诊断的结合。
2. 或许，在平台试验进行期间就可能发生批准。在这种情况下，批准的程序将被纳入对照组，而新的预防或治疗方法以及创新程序，如对微生物群166,167或表观遗传重编程168的干预，这些程序必须经过先前的第1阶段和第2阶段试验，将被纳入干预组。

Para_06

1. 显然，导致精准老年医学实际应用的临床试验将需要相当大的财力资源，以及超过十年的相当庞大和多样的队列的参与。
2. 因此，涉及多个大陆多个国家的多中心试验应该得到大型且强有力的组织的支持，例如美国国家老龄化转化老年学网络、欧盟或Hevolution基金会。
3. 我们预计，这样的努力最终将会取得回报，因为它们将推动现代医学的前沿，使其向适用于大量人口的健康寿命延长迈进。
4. 尽管如此，我们承认，运营在不同国家的不同公共卫生系统多样性可能会限制对老年医学的公平获取，这在未来必须解决一个伦理困境。

Conclusions

Para_01

1. 衰老科学通过假设驱动的临床前研究和深入的数字化、临床及病理表型分析相结合，以及基于组学的DNA、RNA、蛋白质和代谢物特征分析，主要来自参与者血液、唾液和粪便样本，从而生成了基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、脂质组、代谢组和宏基因组数据集，这些数据集对衰老表型提供了深刻的见解。
2. 这种方法的结合导致发现了与环境、行为和心理社会因素相互作用的促老化和抗老化通路，这些通路分别具有广泛的加速或减缓衰老的影响，为医学干预提供了目标。
3. 此外，器官特异性衰老过程可能导致独特疾病的产生，这些过程可能由额外的基因和通路加剧，这些基因和通路有助于年龄型的表现。

Para_02

1. 我们讨论了针对特定老化和抑制老化通路的药理学靶点，以及开发针对特定与年龄相关疾病的药物来预防其他疾病的可能性。
2. 此外，我们提出了未来随机临床试验的一个蓝图，这些试验将不局限于年龄相关疾病，收集每个参与者尽可能多的信息，包括数字、临床和实验室的老化生物标志物，并根据这些信息高度个性化地调整预防或治疗干预措施。
3. 在多组学诊断程序和临床疗效替代标记物获得监管批准的前提下，这样的策略可能会开启精准老年医学的时代。
4. 在大型国际联盟的支持下，加上适当的政府、慈善机构和私人资助，以及审慎结合雄心和现实主义，这一努力应该会导致精准老年医学的成功临床实施，最终目标是优化健康并最大化寿命。
5. 可扩展且因此成本效益高的方法，加上合适的政策，应该能够广泛、公平地提供精准老年医学。
6. 没有宏伟的目标，人类无法繁荣发展。

Acknowledgments

Para_01

1. 本文献是为了纪念Sammy Basso而作。作者感谢实验室成员提供的宝贵意见以及Yaiza Español博士和Fátima Brañas博士的贡献。
2. C.L.-O.非常感谢Jesús Ávila博士和Santiago Ramón y Cajal博士持续且慷慨的支持。
3. 由于篇幅限制，作者对未能引用所有相关论文表示歉意。
4. G.K.得到了Ligue contre le Cancer（团队认证）；Agence Nationale de la Recherche（ANR-22-CE14-0066 VIVORUSH，ANR-23-CE44-0030 COPPERMAC和ANR-23-R4HC-0006 Ener-LIGHT）的支持。
5. 还得到了Cancéropôle Ile-de-France的支持。
6. 此外，还获得了European Research Council Advanced Investigator Award（ERC-2021-ADG，资助编号101052444）的支持。
7. 并且获得了European Union Horizon 2020研究与创新计划（Oncobiome，资助编号825410），Prevalung（资助编号101095604）和Neutrocure（资助编号861878）的支持。
8. 得到了国家支持，由Agence Nationale de la Recherche管理，并根据France 2030计划（参考编号21-ESRE-0028，ESR/Equipex+ Onco-Pheno-Screen）提供。
9. 还得到了IdEx Université de Paris Cité ANR-18-IDEX-0001的支持。
10. 此外，还获得了Institut National du Cancer（INCa）和Institut Universitaire de France的支持。
11. 还得到了PAIR-Obésité INCa_1873，RHUs Immunolife和LUCA-pi（ANR-21-RHUS-0017和ANR-23-RHUS-0010，均致力于法国复兴2030年）的支持。
12. Seerave基金会和SIRIC癌症研究和个人化医学（CARPEM，SIRIC CARPEM INCa-DGOS-Inserm-ITMO Cancer_18006，由INCa、Ministère des Solidarités et de la Santé和INSERM支持）也提供了支持。
13. G.K.和A.B.M.得到了Hevilution Partnership on Senescence in Aging（HF-E Einstein Partnership）的支持。
14. A.B.M.还得到了Wellcome Leap，Lien Foundation，NMRC，Health Holland和Topsector Agri&Food的支持。
15. L.F.得到了美国国立卫生研究院国家衰老研究所内部研究项目的资助。
16. V.G.和A.S.得到了美国国立卫生研究院资助的项目的支持。
17. V.G.还得到了Milky Way基金会，Impetus Grant，Michael Antonov基金会，Genflow和Matrix Bio的支持。
18. V.N.G.得到了NIA，Hevilution基金会，Impetus和Michael Antonov基金会的支持。
19. B.K.K.的工作得到了NUHSRO/2020/114/Rethinking old drugs/BKK LOA—Rethinking old drugs and natural products for aging and related diseases from NUS Medicine的支持。
20. A.S.得到了美国国立卫生研究院国家衰老研究所和Hevilution基金会的支持。

Declaration of interests

Para_01

1. G.K. 拥有与大日本制药、Kaleido、Lytix Pharma、PharmaMar、Osasuna Therapeutics、Samsara Therapeutics、赛诺菲、Sutro、Tollys 和 Vascage 的研究合同；是百时美施贵宝基金会法国分会的董事会成员；是 everImmune、Osasuna Therapeutics、Samsara Therapeutics 和 Therafast Bio 的科学联合创始人；也是 Centenara 实验室（前身为 Rejuveron 生命科学）、Hevaluation 和 Institut Servier 的科学顾问委员会成员；并且是涵盖治疗 ACBP/DBI、衰老、癌症、囊性纤维化和代谢疾病专利的发明者。
2. G.K. 的妻子劳伦斯·齐特沃格尔曾与葛兰素史克、Incyte、Lytix、Kaleido、Innovate Pharma、大日本制药、Pilege、Merus、transgene、9m、Tusk 和罗氏公司签订过研究合同；曾任 Transgene 董事会成员；是 everImmune 的联合创始人；并且拥有涵盖癌症治疗和微生物群治疗操作的专利。
3. G.K. 的兄弟罗曼诺·克罗默曾是赛诺菲的员工，现在是勃林格殷格翰的顾问。
4. A.B.M. 是 Chi Longevity 的联合创始人，NU 的首席医疗官，并且与 Abbott、达能、Haleon、Borealis Pharma、Rejuveron、阿布扎比更健康生活研究所、Atria 研究所、Hevaluation 和 PwC 有研究或顾问合同。
5. A.M.C. 是 Selphagy（LifeBioscience 计划的一部分）的联合创始人。
6. V.G. 是 Genflow Bio、DoNotAge、Elysium、WndrHLTH 和 BellSant 的顾问，并且是 Matrix Bio 和 Faunsome Bio 的联合创始人。
7. V.N.G. 是涉及衰老生物标志物专利申请的发明者。
8. B.K.K. 报告了与庞塞德莱昂健康公司的关系，包括咨询或顾问和股权或股票。
9. E.V. 是 BioAge、Deciduous、Rejuvenate Biomed、GenFlow、Amazentis、长寿诊所欧洲分部和阿布扎比更健康生活研究所的科学顾问委员会成员。
10. F.S. 是 Geroscience Consulting LLC 的创始人。
11. 资助方没有参与该研究的设计、手稿的撰写或发表结果的决策。