npj Digit. Med. | “虚拟临床试验”或可预测心衰新药的成功率

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心力衰竭是一种高致残率和高死亡率的疾病，药物研发失败率极高，尤其在三期临床试验中。研究人员提出了一种新颖的疗效方向预测框架，通过整合 药物靶点预测 与 基于电子健康记录（EHR）的模拟临床试验，以判断药物在心力衰竭中的潜在疗效。研究表明，该方法在 59,000 名患者数据和 17 种再利用药物的预测中，显著提升了预测准确率，优于单纯的 EHR 模拟。结果显示，这一策略有望成为高通量药物再利用的筛选工具，为心衰治疗带来新的转化前景。

心力衰竭的核心问题在于心脏泵血不足，导致患者生活质量下降和死亡风险上升。尽管药物再利用能够降低早期研发成本，但临床试验失败率依旧很高。传统的随机对照试验（RCT）成本高昂，而电子健康记录为药物疗效评估提供了现实世界的替代方案。通过“目标试验框架”，研究人员尝试在 EHR 中模拟 RCT（即“虚拟临床试验”或 ET），但 EHR 数据的复杂性与缺失信息限制了疗效预测的准确性。因此，如何结合生物学知识与临床大数据，提升药物再利用疗效方向预测的准确性，成为关键挑战。

结果

框架构建：EHR 模拟与药物靶点预测的整合

研究人员设计了四步流程：

• 确定与心衰相关的基因；
• 基于药物化学结构、蛋白序列和生物医学知识图谱预测药物靶点；
• 从 Mayo Clinic 的 59,102 名心衰患者 EHR 中提取符合条件的队列；
• 通过结合药物靶点预测和 EHR 模拟结果，预测药物的疗效方向（是否优于标准治疗）。

药物靶点预测模型验证

研究人员利用 BETA 基准（涵盖 344 项任务）评估所提出的预测模型，结果显示其整体表现优于六种现有主流方法（如 GraphDTA、DeepDTA 等）。在 17 种进入三期心衰临床试验的药物预测中，模型能够准确识别与心衰相关的靶点基因（如 NOS3、ADRB1、VEGFA）。

EHR 模拟与整合提升

仅依赖 EHR 模拟时，疗效方向预测准确性不足，尤其容易误判有益药物。通过与药物靶点预测结果整合，整体预测表现显著提升，AUCROC 从约 55% 提升至 83%。例如，在 eGFR 标志物和基线队列下，AUCROC 从 65.7% 提升至 85.7%。

与药物类别和性别交互效应

进一步分析发现，考虑药物类别与性别交互后，预测性能在某些生物标志物上显著提升，如 CRP、肌酐、TnI 和 BUN。结果显示，整合药物靶点预测后，改进的预测结果更为稳定。

讨论

研究人员提出的框架弥合了 RCT 与现实世界数据之间的差距，强调通过结合药物靶点预测与 EHR 模拟，可有效提升心衰药物再利用的疗效方向预测。其优势在于：

• 可作为高通量药物筛选工具，优先考虑潜在有效的候选药物；
• 能减少三期临床试验的失败风险和成本；
• 对药物–性别及药物–背景用药等交互因素具有较强适应性。

但仍存在局限：

• 依赖单一中心（Mayo Clinic）的数据，外部可推广性有待验证；
• 研究仅预测疗效方向，未涉及疗效强度；
• 部分临床结局指标（如运动耐量）在 EHR 中缺失。

未来，研究人员建议：

• 利用多中心数据库或联邦学习进一步验证模型；
• 引入时间动态数据（如随访过程中标志物变化）提升因果推断精度；
• 扩展至其他疾病领域，评估该框架在更广泛药物再利用场景中的适用性。

总结

通过整合药物靶点预测与 EHR 模拟，研究人员提出了可预测心力衰竭药物疗效方向的新框架。该方法显著优于单一的 EHR 模拟，为虚拟临床试验在药物再利用与精准医学中的应用提供了有力证据，未来有望在临床试验设计与药物筛选中发挥重要作用。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Zong, N., Chowdhury, S., Zhou, S. et al. Advancing efficacy prediction for electronic health records based emulated trials in repurposing heart failure therapies. npj Digit. Med. 8, 306 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41746-025-01705-z

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