🤩 Journal Club | 衰老巨噬细胞驱动铁死亡，加速OA相关肌肉萎缩！CoQ10强势逆转~

写在前面

骨关节炎（Osteoarthritis, OA） 不仅仅是“关节的病”，还伴随严重的肌肉萎缩与衰弱💪。这一过程让关节损伤雪上加霜，却一直缺乏明确的机制解释。

该研究首次揭示：衰老巨噬细胞在OA关节周围肌肉中大量积聚，并通过诱导铁死亡（ferroptosis）推动肌肉萎缩⚡。

此外，研究团队发现补充辅酶Q10（CoQ10）能够有效抑制铁死亡、改善肌肉功能，为OA相关肌肉病变的治疗提供了全新思路✨。

研究结果一

OA关节周围股四头肌显著萎缩与功能下降👇

• 图1A–D：OA患者单侧膝关节受累一侧大腿肌肉显著萎缩，表现为大腿围减少、肌力和感觉阈值下降。超声显示股直肌(RF)和股中间肌(VI)横截面积显著缩小。
• 图1E–F：老年自发性OA小鼠的受累侧股四头肌横截面积明显减小，肌肉收缩力下降，包括单收缩力(sPt)、强直收缩力(sPo)和抗疲劳能力。
• 图1H–K：DMM手术诱导的OA小鼠也表现出股四头肌萎缩，肌纤维横截面积下降，且氧化型肌纤维(MyHC-IIa)比例显著减少。
• 图1N–O：步态分析与肌肉收缩实验进一步证明，DMM小鼠在术后8–12周肌肉功能显著减退。

👉 说明OA导致的关节损伤伴随明显的肌肉量和力量下降，提示OA相关肌肉萎缩是疾病的重要表现。

研究结果二

OA股四头肌呈现慢性炎症特征👇

• 图2A–D：RNA测序显示，DMM组股四头肌基因表达发生广泛改变（超1.6万差异基因）。
• 图2E–F：GO富集分析揭示，术后4周以炎症相关通路为主，12周则以血管生成相关通路显著。
• 图2H–I：KEGG分析显示PI3K–Akt、NF-κB、TNF、MAPK等经典炎症信号显著富集。
• 图2J：GSEA确认炎症反应、髓系淋巴细胞活化、血管生成等持续增强。
• 图2K–M：蛋白水平验证：FoxO、p-p65、p-Stat3等炎症信号上调；IL-6、IL-16水平升高；CD31+血管数目增加。

👉 股四头肌在OA过程中出现持续慢性炎症与血管生成增加。

研究结果三

OA股四头肌中巨噬细胞数量显著增加👇

• 图3B–E：流式细胞术显示，FAPs比例下降，而免疫细胞显著上升。
• 图3I：其中以巨噬细胞（CD45+CD11b+F4/80+）增加最明显。
• 图3J–K：免疫染色进一步证实OA小鼠与患者股四头肌中F4/80+、CD68+巨噬细胞数目明显上升。
• 图3M：双光子显微成像显示OA小鼠肌肉中巨噬细胞数量显著增多。

👉 OA相关肌肉萎缩伴随巨噬细胞的大量浸润。

研究结果四

OA肌肉巨噬细胞呈衰老表型👇

• 图4A–C：单细胞转录组揭示，OA肌肉中的巨噬细胞不仅活跃于炎症通路，还显著富集衰老相关通路（线粒体功能障碍、DNA损伤反应）。
• 图4D–F：SA-β-gal活性、p16INK4a+ 巨噬细胞显著增加。
• 图4G–H：衰老巨噬细胞增殖减少（Ki67下降），但DNA损伤标志物γH2AX显著增加。
• 图4J–L：这些衰老巨噬细胞伴随线粒体质量升高、细胞体积和溶酶体增大。
• 图4M：SASP因子（TNF、IL-6、IL-1β等）显著升高。

👉 证明OA相关巨噬细胞进入衰老状态并释放SASP因子。

研究结果五

清除衰老巨噬细胞可缓解肌肉萎缩👇

• 图5A–D：利用Itgam-DTR小鼠特异性清除巨噬细胞，股四头肌纤维横截面积显著恢复。
• 图5E–L：进一步利用CRISPR-Cas9靶向抑制Bcl-xl，诱导衰老巨噬细胞凋亡，也可降低炎症因子并改善肌肉萎缩。

👉 衰老巨噬细胞是OA肌肉萎缩的关键驱动因子。

研究结果六

衰老巨噬细胞通过破坏铁稳态诱导骨骼肌铁死亡👇

• 图6A–C：蛋白质组学分析（PCA与热图）显示，OA股四头肌在分子层面发生显著变化，提示能量代谢与铁稳态相关通路异常。
• 图6D：无论在OA患者还是OA小鼠，股四头肌中游离Fe²⁺和Fe³⁺水平均显著升高，提示铁过载。
• 图6E–F：差异蛋白富集结果显示，铁死亡、线粒体功能障碍和脂质过氧化是核心改变。
• 图6G–H：透射电镜(TEM)结果显示，OA肌肉线粒体表现出典型铁死亡特征：线粒体嵴减少、膜密度升高。
• 图6I–J：流式检测与SDH染色提示，OA小鼠肌肉线粒体代谢功能下降。
• 图6K–L：脂质过氧化(LPO)水平显著升高，铁死亡标志物蛋白表达上调。
• 图6M–P：条件培养基实验表明，衰老巨噬细胞分泌因子可直接诱导成肌细胞（C2C12）出现肌管变细、肌球蛋白(MyHC)下降，伴随线粒体ROS增加。
• 图6Q–T：铁死亡标志染料（C11-BODIPY、Helix NP）及脂质过氧化产物检测均显著升高，进一步确认铁死亡发生。
• 图6U：机制示意图：衰老巨噬细胞通过扰乱局部铁稳态 → 线粒体损伤 → 脂质过氧化积累 → 骨骼肌铁死亡 → 肌肉萎缩。

👉 系统性证明了“铁过载—线粒体损伤—脂质过氧化—铁死亡”链条，是衰老巨噬细胞介导OA肌肉萎缩的关键机制。

研究结果七

天冬酰胺–mTORC1–HMGCR通路受抑，导致CoQ10耗竭并促进铁死亡👇

• 图7A–D：机制示意图与功能验证显示，在OA小鼠股四头肌中，mTORC1通路活性显著下降。无论在体内（OA小鼠股四头肌）还是体外（C2C12细胞接受OA巨噬细胞条件培养基刺激），mTORC1信号均被抑制。补充L-天冬酰胺（L-Asp）可部分恢复mTORC1活性，提示TCA循环产物天冬酰胺通过调控mTORC1维持肌肉稳态。
• 图7E–F：在应用衰老清除剂D&Q的小鼠中，L-天冬酰胺水平和mTORC1活性得到恢复，进一步证明衰老巨噬细胞通过代谢干预抑制mTORC1。
• 图7G–J：机制图与实验证据表明，mTORC1下游的HMGCR（胆固醇合成限速酶）被显著抑制，导致辅酶Q10（CoQ10）合成减少。无论在小鼠股四头肌还是C2C12细胞，HMGCR水平均明显降低。
• 图7K–M：LC–MS检测显示，OA小鼠及OA患者股四头肌中CoQ10（包括氧化型ubiquinone和还原型ubiquinol）水平均显著下降。
• 图7N–P：通过AAV介导的HMGCR基因过表达，可以恢复股四头肌中CoQ10水平，提示靶向HMGCR–CoQ10轴可有效干预OA相关铁死亡。

👉 揭示了一个代谢–信号–铁死亡的关键通路：衰老巨噬细胞 → 抑制天冬酰胺–mTORC1–HMGCR通路 → CoQ10合成减少 → 铁死亡增强 → 肌肉萎缩。

研究结果八

CoQ10有效抑制铁死亡，改善OA相关肌肉病变👇

• 图8A–C：在OA小鼠模型中补充CoQ10后，股四头肌纤维横截面积（CSA）显著恢复，肌肉重量和肌力明显提升。
• 图8D–F：铁死亡标志物（如MDA、4-HNE）水平下降，ROS和脂质过氧化物积累减少，说明CoQ10有效抑制了铁死亡过程。
• 图8G–I：在机制层面，CoQ10通过恢复mTORC1–HMGCR信号和线粒体功能，促进内源性防御体系，提升抗氧化能力。
• 图8J–K：不仅肌肉病变得到缓解，CoQ10处理还减轻了OA小鼠的关节结构损伤，说明其具有全局保护作用。

👉 强调了临床转化价值：外源性补充CoQ10可作为铁死亡抑制剂，从而在OA合并肌肉萎缩的治疗中发挥“双重保护”作用——既保肌肉，又护关节。

📝 总结

这篇文章揭示了一个全新的机制：

• OA关节周围的股四头肌发生显著萎缩与慢性炎症；
• 巨噬细胞在局部浸润并进入衰老状态，释放SASP因子；
• 衰老巨噬细胞通过诱导骨骼肌铁死亡导致肌肉萎缩；
• 清除衰老巨噬细胞或补充CoQ10，均能缓解OA相关的肌肉病变。

👉 该研究为 OA合并肌肉萎缩的治疗 提供了全新的干预思路：靶向衰老巨噬细胞或利用铁死亡抑制剂（如CoQ10）。