Science | 深度生成模型助力设计高翻译效率与高稳定性的mRNA序列

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尽管mRNA新冠疫苗取得了巨大成功，但要将其应用拓展至更多疾病，仍需显著提升蛋白质表达水平与持续时间。研究人员提出了 GEMORNA，一种基于Transformer架构的生成式RNA模型，专门面向mRNA编码区（CDS）与非翻译区（UTR）的设计。GEMORNA设计的全长mRNA在体外实验中表现出比优化基准高达41倍的荧光素酶表达水平，在治疗性mRNA中实现了高达15倍的人促红细胞生成素（EPO）表达，并在小鼠中诱导出更高的新冠疫苗抗体滴度。此外，GEMORNA的应用还拓展到环状RNA，显著提高了环状EPO的表达，并增强了CAR-T细胞的抗肿瘤效应。这些成果凸显了深度生成式人工智能在mRNA治疗学中的巨大潜力。

mRNA疫苗在新冠疫情中展现了卓越的保护效果，但要将mRNA药物推广至更广泛的治疗领域，需要克服 表达水平不足 和 稳定性有限 的难题。传统的优化方法大多集中于单一指标，如密码子优化或GC含量调节，忽视了序列整体性与结构上下文的复杂作用。近年来，研究人员尝试引入深度学习模型进行CDS优化，但受限于模型结构与数据规模，泛化能力有限。同时，非翻译区（尤其是5′ UTR）的调控机制仍未完全解析，导致其设计仍具挑战。因此，开发一种能够在全局水平上生成并优化mRNA序列的新型AI方法，成为推动mRNA疗法发展的关键。

结果

GEMORNA-CDS：深度生成模型的构建与性能

研究人员将CDS设计类比为语言翻译任务：蛋白质序列对应“源语言”，CDS序列则为“目标语言”。基于此，研究人员采用Transformer编码器-解码器架构进行训练，并通过多种采样与搜索策略生成CDS。结果表明，GEMORNA生成的CDS在 密码子使用、GC含量、结构特性和自然性评分 等多个优化指标上均优于传统方法。实验显示，其生成序列在体内外均表现出更强的表达能力和更高的稳定性。

GEMORNA-UTR：非翻译区的生成与优化

研究人员采用纯解码器架构训练GEMORNA-UTR模型，先在大规模天然UTR上预训练，再利用高翻译效率或稳定性的UTR进行微调。结果表明，生成的UTRs在多项基准测试中优于现有设计，其中部分5′ UTR的表现甚至超过已获批疫苗（如BNT162b2）的UTR。研究还发现，5′ 与 3′ UTR的组合存在靶点依赖性，不同目标蛋白需要特定的UTR组合来实现最佳表达。

全长mRNA的设计与验证

将优化的CDS与UTR组合后，研究人员设计并验证了多个全长mRNA。结果显示，在报告基因（如Fluc2P、NanoLuc）、疫苗抗原（新冠刺突蛋白）以及治疗性蛋白（EPO）等多种目标中，GEMORNA生成的全长mRNA均表现出 更高的表达水平和更持久的表达能力。例如，在小鼠实验中，GEMORNA设计的疫苗诱导出的抗体滴度显著高于商用与学术基准序列。

环状RNA的设计与应用拓展

研究人员进一步验证了GEMORNA在环状RNA（circRNA）上的适用性。生成的circRNA在体内外均展现出更持久、更高水平的蛋白表达，并在非病毒CD19 CAR-T细胞疗法中显著增强了细胞的杀伤能力。这表明，生成式AI不仅适用于线性mRNA，也能推动circRNA在癌症免疫治疗等前沿领域的应用。

讨论

mRNA疗法已成为前景广阔的新一代治疗模式，但其应用受限于低表达与短半衰期。GEMORNA的提出，为提升mRNA翻译效率和稳定性提供了新思路。其优势主要体现在以下几个方面：

• 结合修饰核苷（如m1Ψ）时效果更佳，这是已上市mRNA药物成功的关键。
• 扩展至环状RNA，显著提升持久表达与治疗效能。
• 直接生成高质量mRNA元件，区别于传统仅做预测的RNA语言模型。
• 多目标表现优异，在表达量、稳定性和免疫原性方面均优于商业与前沿基准。

尽管如此，研究人员也指出该方法仍有改进空间，例如需要更多高通量外源mRNA表达与稳定性数据以进一步优化模型。同时，针对特定组织或疾病的专用模型开发，也将扩大其临床应用范围。最后，作为深度学习模型，GEMORNA在可解释性方面仍存在不足，需要结合实验进一步揭示其隐含的生物学规律。总体而言，这一研究展示了生成式AI在mRNA设计中的突破性潜力，有望加速mRNA疫苗与治疗药物的研发。

整理 | DrugOne团队

参考资料

He Zhang et al. ,Deep generative models design mRNA sequences with enhanced translational capacity and stability.Science0,eadr8470

DOI:10.1126/science.adr8470

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