Sci. Adv. | T-SCAPE: 融合跨领域信息的 T 细胞免疫原性预测框架

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T 细胞免疫原性是疫苗设计和蛋白药物安全性评估中的核心问题，但实验测定成本高、周期长，且高质量标注数据极其有限。研究人员提出 T-SCAPE，一种融合多类免疫相关数据的深度学习框架，通过跨域多任务预训练与对抗式表示学习，实现对 T 细胞免疫原性的精准预测。结果表明，T-SCAPE 在新抗原筛选、传染病疫苗设计以及治疗性抗体免疫原性评估等多个任务中均显著优于现有方法，展示了跨域建模在免疫预测问题中的独特优势。

T 细胞免疫原性指短肽片段在特定 MHC 分子呈递下诱导 T 细胞激活的能力，是适应性免疫反应的关键决定因素。准确评估这一过程，对肿瘤新抗原发现、传染病疫苗研发以及降低蛋白药物不良免疫反应风险至关重要。

传统实验方法依赖大规模筛选和功能检测，难以满足高通量需求。现有计算方法多集中于免疫级联反应中的单一环节，例如 MHC 结合或 TCR 识别，忽略了免疫过程的系统性和非线性特征，导致预测泛化能力受限。

在此背景下，研究人员提出一个关键问题：能否通过整合免疫过程不同阶段的弱信号，构建一个更接近真实生物过程的免疫原性预测模型？

方法概述

T-SCAPE 采用模块化多任务深度学习架构，通过一个共享的“整合编码器”学习跨数据集、跨任务的免疫原性共性表示，同时结合多个任务特异性编码器，分别吸收不同生物过程中的信息。

模型首先在多个免疫相关任务上进行跨域预训练，覆盖抗原加工与呈递、pMHC 结合、TCR-pMHC 识别、序列自/非自身属性等环节；随后利用规模较小但更接近真实终点的 T 细胞激活数据进行微调，从而直接输出免疫原性评分。

为避免多源数据融合带来的虚假性能提升，研究人员在数据构建和评测中实施了极其严格的数据泄漏控制策略，确保模型性能反映真实泛化能力。

结果

新抗原与疫苗肽免疫原性预测（MHC I）

在肿瘤新抗原和传染病疫苗肽数据集上，T-SCAPE 在精确率、排序能力和整体区分能力等关键指标上均表现出显著优势。尤其在真实应用中关注的“高置信候选肽筛选”场景下，模型能够更稳定地识别真正具有免疫活性的肽段。

图 1｜T-SCAPE 框架结构与训练流程。

图 2｜模型整体架构与关键模块设计。

MHC II 免疫原性预测的稳健性提升

针对 MHC II 免疫原性长期缺乏独立测试集的问题，研究人员构建了严格去同源的评测数据。结果显示，T-SCAPE 在长肽处理和多种 HLA-II 等位基因条件下依然保持稳定且领先的预测性能，明显优于现有方法。

图 3｜多域数据一致性分析与数据构建策略。

图 4｜MHC I 免疫原性预测性能对比。

对微小序列变化的高敏感性

通过多个案例分析，T-SCAPE 能够准确捕捉单个氨基酸突变或 MHC 等位基因变化导致的免疫原性翻转，这与体外实验结果高度一致，显示模型已学习到具有生物学意义的判别模式。

图 5｜不同肽长与 HLA 类型下的性能分析。

图 6｜MHC II 免疫原性预测结果。

治疗性抗体免疫原性（ADA）预测

在不显式使用 MHC 信息的情况下，T-SCAPE 成功用于预测治疗性抗体诱导抗药抗体（ADA）的风险。在不同临床阈值设定下，模型在召回率和精确度之间取得了良好平衡，并能准确识别去免疫化改造后的免疫风险降低趋势。

图 7｜点突变、HLA 差异与抗体去免疫化案例分析。

消融实验：跨域预训练的关键作用

系统性消融实验表明，移除任何一个预训练任务都会导致性能显著下降。其中，人源/非人源信息和 MHC 相关任务对模型整体性能贡献尤为关键，验证了跨域弱信号整合策略的有效性。

图 8｜不同预训练任务的消融实验结果。

讨论

T-SCAPE 的核心贡献在于：不再将免疫原性视为单一步骤的预测问题，而是作为一个跨尺度、跨阶段的系统性生物过程进行建模。通过跨域预训练，模型能够从看似弱相关的数据中提取有价值的统计与生物学信号，从而显著提升最终免疫原性预测的准确性与稳定性。

该框架不仅在新抗原发现和疫苗设计中具有直接应用价值，也为蛋白药物去免疫化设计提供了一种新的计算工具。更重要的是，这项工作展示了一种可推广的建模范式：通过精心设计的数据整合与泄漏控制策略，让深度学习真正服务于复杂生物问题的本质。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Jeonghyeon Kim et al. ,T-SCAPE: T cell immunogenicity scoring via cross-domain aided predictive engine.Sci. Adv.11,eadz8759(2025).

DOI:10.1126/sciadv.adz8759

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