Proc. Natl. Acad. Sci. | 数据驱动的机制路径增强采样方法

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理解分子过程的原子尺度机制，是理性设计材料与药物的核心前提。理论上，分子机制可通过在高维自由能景观上追踪最小自由能路径（MFEP）来刻画，但在实际体系中，自由能景观的直接收敛往往计算代价极高。研究人员提出了一种数据驱动的增强采样框架，将多任务深度学习与 well-tempered metadynamics 相结合，在无需预先计算自由能面的情况下，迭代学习反应物与产物之间的机制路径。该方法还能自动生成机制指纹，以定量方式描述分子过程中事件的发生顺序，并在化学反应、蛋白折叠和配体–受体结合等典型问题中得到验证。

分子模拟是研究化学反应、蛋白构象变化和分子识别机制的重要工具。然而，传统分子动力学模拟受到时间尺度限制，高自由能势垒使得关键转变事件难以被充分采样。尽管多种增强采样方法已被提出，但它们通常依赖于合适的集体变量（CV），而这些变量往往难以事先确定。

另一方面，虽然最小自由能路径在理论上能够完整描述分子机制，但在高维构象空间中直接获得 MFEP 仍面临巨大挑战。因此，研究人员亟需一种无需显式自由能面、又能可靠识别主导机制路径的方法。

方法概述

研究人员提出了一种多任务深度学习 + 增强采样的统一框架，其核心思想包括三点：

• 路径作为低维流形

利用一维潜在空间的自编码器，将高维分子描述符投影为一条数据驱动的一维流形，用于表示可能的反应或转变路径。

• 方向性约束

通过判别式学习目标，确保该路径从反应物态出发并终止于产物态，从而赋予潜在变量明确的“反应进度”含义。

• 与增强采样的迭代耦合

使用增强采样方法沿路径方向（以及偏离路径的方向）进行采样，逐步更新模型并优化路径，直至收敛。

这种流程避免了传统路径方法中对中间结构的人工指定，使路径探索更加自动化和稳健。

图1｜多任务学习与增强采样耦合的机制路径学习示意图。

机制指纹的构建

在路径收敛后，研究人员利用神经网络解码器，将路径参数映射回高维分子描述符空间。通过监测这些描述符随路径进度的连续变化，可以重建分子过程中的事件序列，例如键的断裂与形成、构象接触的生成或溶剂进入等。

这种表示方式被称为机制指纹，具有以下特点：

• 可机器读取；
• 可直接比较不同路径；
• 可作为下游机器学习模型的输入特征。

图2｜路径重构误差与“偏离机制路径”距离的关系示意。

应用示例 I：烯烃氢溴化反应

在烯烃氢溴化反应中，研究人员展示了该方法如何在无需完整自由能面的情况下，快速识别真实的最小自由能路径。模型在迭代过程中自动纠正初始偏离路径，并重建出反应过程中关键键的形成与断裂顺序，从而清晰揭示反应机理。

图3｜多任务学习驱动的反应路径迭代优化流程。

图4｜氢溴化反应的机制路径与对应机制指纹。

应用示例 II：蛋白折叠机制

在微型蛋白 chignolin 的折叠问题中，该方法成功从非最优的展开路径出发，快速收敛到真实的折叠 MFEP。通过机制指纹分析，研究人员捕捉到了关键氢键断裂与形成的先后顺序，与已有长时间尺度模拟得到的结论高度一致。

图5｜chignolin 折叠的最小自由能路径及关键结构演化。

应用示例 III：主体–客体解离机制

在主体–客体体系中，该框架能够区分不同的解离通路，并正确识别由水分子介导的主导解离机制。进一步沿学习到的 MFEP 进行限制性自由能计算，可获得更准确的自由能剖面，验证了路径识别的重要性。

图6｜主体–客体体系中干路径与湿路径的对比及机制指纹。

讨论与展望

该研究表明，无需显式构建高维自由能景观，也可以可靠识别分子机制路径。所提出的框架在计算成本、自动化程度和可扩展性方面具有明显优势，特别适用于复杂生物分子体系和 QM/MM 反应体系。

更重要的是，机制指纹的提出，为“基于机制而非结构”的分子性质预测打开了新的可能性。未来，这类指纹有望像结构指纹一样，被直接用于机器学习模型中，用于预测动力学性质、反应选择性或路径依赖行为。

整理 | DrugOne团队

参考资料

R. Elangovan,S. Chatterjee, & D. Ray, Data-driven enhanced sampling of mechanistic pathways, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (49) e2517169122,

https://doi.org/10.1073/pnas.2517169122 (2025).

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