Nat. Rev. Drug Discov.｜肿瘤新药研发中的靶点新颖性趋势

新型靶点的发现往往有机会催生极为成功的抗癌药物类别。一个典型例子是PD-1/PD-L1抑制剂，该类药物在2024年的全球总销售额达到550亿美元。其中，该类药物的first-in-class产品帕博利珠单抗(pembrolizumab，商品名Keytruda，中文商品名为可瑞达、吉舒达)于2014年获批，其销售额几乎占整个肿瘤药物市场的五分之一。

为了评估肿瘤药物研发(R&D)在多大程度上聚焦于新型靶点，GlobalData的分析师Jack Cuthbertson、Sakis Paliouras和Tatiana Kolesnikova系统分析了研发管线中的抗癌候选药物以及自2011年以来已获批药物的靶点。作者将“first-in-class”定义为：其作用靶点在肿瘤适应症中尚未(或当时尚未)有任何已获批药物的分子。研究结果显示，大多数处于后期开发阶段的肿瘤药物并不具有新型靶点，而且潜在first-in-class的比例通常随着研发阶段的推进而逐步下降。

肿瘤药物靶点分析

first-in-class带来的商业回报

对GlobalData《药物销售与一致性预测》数据库的分析表明，尽管first-in-class上市药物仅占已上市肿瘤药物的31%，但其在2024年创造的全球销售额高达1190亿美元，占肿瘤领域总收入的41%。这说明，具有新型靶点的药物在商业回报上表现出明显的“超额优势”。

靶点新颖性通常随研发阶段推进而降低

从研发阶段来看，潜在first-in-class肿瘤药物比例最高的是临床前阶段，达到57%(图1a)。进入临床开发阶段(Ⅰ–Ⅲ期)后，这一比例明显下降：Ⅰ期和Ⅱ期相对接近，分别为48%和49%；Ⅲ期显著下降至34%，在注册前阶段进一步降至25%。这一趋势反映出新型靶点所伴随的更高研发风险，与已确立靶点的候选药物相比，更多针对新型靶点的候选药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中被淘汰。

图1 肿瘤药物靶点新颖性的趋势

按药物类型划分的靶点新颖性

在围绕新型靶点开展药物研发时，企业首先需要在不同药物类型之间做出选择。普遍观点认为，出于对研发风险和资金投入的审慎考量，企业和投资者往往采取一种策略偏好：要么使用相对成熟的药物类型来探索新型靶点，要么在成熟靶点的基础上尝试新的药物形式。

对已获批肿瘤药物按类型进行分析可以发现，不同药物类型中新型靶点的占比差异显著，介于10%至70%之间(图1b)。需要指出的是，部分差异可能受到某些药物类型已获批产品数量较少的影响。对于目前最成熟的两类药物类型，小分子药物和抗体治疗药物(不包括抗体–药物偶联物，ADC)，已获批药物中first-in-class的比例分别为26%和32%。在两个极端中，基因修饰细胞治疗药物中仅有10%具有新型靶点，而融合蛋白的这一比例高达70%。

从研发管线药物(包括临床前项目)来看，不同药物类型的靶点新颖性比例整体集中在40%至60%之间。仅有两种药物类型，ADC和基因修饰细胞治疗，其候选药物中针对既有靶点的比例高于新型靶点(图1c)。对于ADC而言，这一趋势反映出研发实践中的一项成熟策略：在已被临床验证成功的单克隆抗体(mAb)基础上，通过优化其他组成部分来构建ADC，从而开发潜在的下一代重磅产品。典型例子包括靶向HER2的ADC药物曲妥珠单抗-艾姆坦新(Kadcyla)和曲妥珠单抗-德鲁斯替康(Enhertu)，它们正是在开创性mAb药物曲妥珠单抗(Herceptin)成功基础上，进一步改善了转移性HER2阳性乳腺癌的治疗效果。

first-in-class之争

在不同新型靶点之间，研发资源的分布并不均衡。“Me Too”现象，即多家生物制药公司围绕同一靶点同时开发相似药物，往往在该靶点的任何药物首次获批之前就已出现。例如，目前共有42个以抗体为基础、靶向CD137(亦称4-1BB)的候选药物正处于Ⅰ–Ⅲ期临床开发阶段(图2a)。CD137是一种表达于活化免疫细胞表面的共刺激分子。这些候选药物包括12个单克隆抗体(mAb)以及30个多特异性抗体候选物。双特异抗体以及新型靶点组合(通常为一个已确立靶点与一个新型靶点)的开发，使得同时作用于两条通路产生协同疗效成为可能。例如阿米万妥单抗(amivantamab)对EGFR与MET的联合抑制，或通过GPRC5D×CD3双特异抗体他奎妥单抗(talquetamab)将癌细胞与T细胞连接在一起。

图2 主要药物类型中受关注的新型肿瘤靶点

小分子药物方面，当前最受关注的新型靶点是细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)，在临床研发管线中共有17个候选药物(图2b)。这反映了业界的普遍预期：CDK2抑制剂有望靶向CCNE1扩增的实体瘤，并解决乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后出现的耐药问题。值得注意的是，CDK4/6抑制剂本身已是一类在市场上诞生三款重磅药物的成功品类。

尽管部分新型靶点已有候选药物推进至Ⅲ期临床，且早期项目在后期试验中并非全部成功，但这些靶点依然持续吸引大量早期研发投入。例如，靶向先天免疫检查点蛋白CD47的Ⅰ期候选药物多达22个，其中超过一半为新型双特异抗体，其临床潜力被认为可能优于早期的单克隆抗体产品。

与其他药物类型相比，针对新型靶点开发的ADC数量明显较少(图2c)。这一现象再次印证了ADC研发以成熟靶点为优先的策略，如HER2。一个重要的例外是针对免疫检查点CD276(亦称B7-H3)：目前针对该靶点的ADC候选药物共有12个，其中3个已进入Ⅲ期临床试验。此前针对CD276的单克隆抗体开发尝试均告失败，但该靶点在小细胞肺癌及其他尚未满足临床需求的实体瘤患者中的潜在价值，推动了ADC项目的研发。

结论与展望

尽管first-in-class往往能够带来不成比例的高额收入，但“第二创”和“第三创”(second- and third-in-class)候选药物同样蕴含着可观的商业价值。在适应症规模较大的疾病领域，市场往往能够容纳多款重磅药物并存。一些企业也通过不同路径持续挖掘已确立靶点的潜力，例如引入全新的药物类型，或在沿用既有药物形式的基础上进一步提升临床疗效或安全性。事实上，first-in-class并不总能在商业上取得成功。以阿斯利康的EGFR抑制剂吉非替尼(Iressa)为例，其峰值销售额仅约4亿美元；随后罗氏推出的第二代EGFR抑制剂厄洛替尼(Tarceva)将峰值销售额提升至15亿美元以上，而阿斯利康进一步开发的第三代EGFR抑制剂奥希替尼(Tagrisso)则实现了超过60亿美元的全球销售额。

与此同时，围绕first-in-class展开的激烈竞逐也可能带来一连串失败的投资案例。近期最具代表性的例子是TIGIT抑制剂的集体受挫：在今年年初，针对多个癌症适应症共有五个TIGIT抑制剂项目处于活跃的Ⅲ期临床试验阶段，但随后均未能取得成功。考虑到肿瘤药物临床开发的高昂成本，这些项目很可能已经消耗了数十亿美元的研发投入。因此，当研发资源高度集中于少数被视为“优先选择”的新型靶点时，往往会造成巨额资本投入却回报有限的结果，而未能真正推动更加多元化、具有高风险高回报潜力的创新探索路径。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/d41573-025-00199-4

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