Nat. Biomed. Eng. | 人工智能驱动脂质纳米颗粒设计

DRUGONE

脂质纳米颗粒（LNP）是目前最重要的mRNA递送载体之一，但如何实现组织特异性递送仍然是关键挑战。尽管已有研究通过调控脂质结构改善递送性能，但离子化脂质的三维空间构象在其中的作用尚未被系统解析。

本研究构建了一个具有丰富结构多样性的离子化脂质库，并结合分子动力学模拟与机器学习，系统解析脂质空间构象与递送性能之间的关系。研究人员发现，脂质头部与尾部的空间排布决定了mRNA结合能力、内体逃逸效率以及器官靶向性。进一步，将三维构象转化为二维密度图用于模型训练，实现了基于构象的AI筛选。通过该策略筛选得到的脂质（如P1）能够形成稳定的锥形结构，促进蛋白冠形成并实现脾脏靶向递送。在动物模型中，该类LNP显著增强mRNA疫苗诱导的免疫反应并抑制肿瘤生长。

mRNA药物的发展高度依赖高效递送系统，其中LNP已在疫苗和基因治疗中得到广泛应用。然而，现有LNP往往主要靶向肝脏，缺乏精确的器官选择性。

离子化脂质作为LNP的核心组分，通常由亲水头部、疏水尾部及连接基组成。已有研究表明，通过改变头基、尾链或连接结构可以调控递送性能和器官分布，但这些研究主要基于二维结构或经验规则，缺乏对三维构象的系统理解。

与此同时，离子化脂质在溶液中具有高度动态性，其构象变化可能显著影响其与mRNA、细胞膜及血清蛋白的相互作用。因此，从空间构象角度理解LNP功能成为新的研究方向。

此外，人工智能已被用于LNP设计，但此前尚未有方法将“空间构象信息”直接纳入模型进行预测与优化。本研究正是在这一背景下提出构象驱动的AI设计框架。

方法概述

研究人员首先通过组合化学策略构建了一个包含1,408种离子化脂质的结构库，通过系统改变氨基头基、可降解连接基以及疏水尾链数量与结构，获得丰富的三维构象多样性。

随后，利用分子动力学模拟提取每种脂质在有机–水相转变过程中的动态构象，并通过对齐与叠加生成空间构象密度分布，再投影为二维密度图用于机器学习建模。

在模型构建中，研究人员提取了包括头部角度、长度宽度比以及尾链数量等在内的多维特征，并结合递送效率数据训练模型，实现对脂质性能的预测与筛选。同时，通过实验验证模型预测结果，并结合结构分析与蛋白质组学研究其作用机制。

图1：用于构建AI模型的不同空间构象离子化脂质的理性设计。

结果

脂质库设计与AI框架

研究人员构建了多维结构变化的脂质库，并建立了从三维构象到机器学习预测的完整流程。该框架实现了从“结构设计—构象解析—性能预测—实验验证”的闭环。

空间构象多样性与结构解析

分子动力学模拟结果显示，不同脂质在水环境中呈现出显著不同的空间构象，包括锥形结构、不规则结构以及头部被尾链遮挡的构象等。

例如，在文中第4页图示中可见（图2相关），部分脂质呈现典型“头部暴露、尾部聚集”的锥形结构，而另一些则表现为头部被包裹或结构松散，这些差异为功能差异提供了结构基础。

图2：基于分子动力学模拟的离子化脂质空间构象。

空间构象表征与密度映射

通过对超过2000个构象进行叠加，研究人员构建了密度图，从而实现对动态构象的统计描述。这种方法有效捕捉了脂质在真实环境中的平均结构特征。

空间构象决定mRNA递送效率

在体外与体内实验中，研究人员发现具有锥形构象且头部完全暴露的脂质表现出更高的mRNA递送效率。例如，在第5页实验结果中，约一半候选脂质的转染效率超过MC3，其中表现最佳的脂质均具有明确的构象特征。

相比之下，头部被尾链遮挡或构象不规则的脂质表现出较低的递送效率。这说明空间构象直接影响mRNA结合与释放能力。

体外与体内递送性能

动物实验进一步验证了这一规律。具有理想构象的脂质在肌肉注射后表现出更强的蛋白表达，并能有效递送至淋巴结等关键免疫器官。

图3：离子化脂质的空间构象在体外和体内均促进mRNA递送。

AI模型实现脂质筛选

基于构象特征训练的机器学习模型能够准确预测脂质性能。在测试集中，该模型成功预测了绝大多数脂质的递送能力，并可区分“优于MC3”和“劣于MC3”的候选分子。

进一步筛选得到的新型脂质（如P1–P4）在实验中均表现出高递送效率，其中P4的性能显著超过商业脂质。

图4：人工智能加速离子化脂质的发现与筛选。

AI预测与实验验证

模型预测结果与实验数据高度一致，证明空间构象特征能够作为有效的预测指标。

构象机制：mRNA结合与内体逃逸

进一步机制研究表明，锥形构象有助于头部暴露，从而增强与mRNA磷酸骨架的相互作用。在第7–8页的分子动力学分析中，P1脂质能够稳定结合mRNA，而对照脂质则容易发生解离。

此外，该构象还促进内体膜扰动，提高mRNA释放效率。

图5：离子化脂质的空间构象增强其与mRNA的组装及内体逃逸能力。

构象驱动的mRNA结合机制

动态模拟显示，脂质在相变过程中形成稳定结构，使头部持续暴露并维持高结合概率。

蛋白冠与器官靶向

蛋白质组学分析表明，不同构象的脂质会形成不同类型的蛋白冠。例如，P1脂质能够富集IgM蛋白，从而引导LNP向脾脏分布。

这一发现揭示了构象—蛋白冠—器官靶向之间的关键联系。

图6：离子化脂质的空间构象促进mRNA的靶向递送。

蛋白冠介导的器官靶向

不同构象改变血清蛋白吸附模式，进而调控LNP在体内的分布路径。

AI设计脂质的免疫治疗效果

在肿瘤模型中，基于P1脂质构建的mRNA疫苗显著增强抗体与T细胞反应，并有效抑制肿瘤生长。

该结果表明，构象驱动设计不仅提升递送效率，还具有实际治疗价值。

图7：蛋白冠赋予LNP在体内实现器官特异性mRNA递送的能力。

抗肿瘤免疫效果

实验显示，AI设计的LNP能够显著增强免疫激活并改善治疗效果。

研究还发现，通过微小结构调整（如连接基变化），可改变脂质构象并导致器官分布差异，例如脾脏与肺的选择性递送。

图8：脾脏靶向LNP介导的疫苗在黑色素瘤模型中同时诱导体液免疫和T细胞抗肿瘤免疫反应。

讨论

本研究提出了一个重要的新范式，即将“空间构象”作为连接化学结构与生物功能的关键桥梁。相比传统基于二维结构的设计方法，该方法能够更准确地解释和预测LNP性能。

研究结果表明，脂质构象不仅影响mRNA结合与释放，还通过调控蛋白冠形成进一步决定器官分布，这一多层级机制为精准递送提供了理论基础。

此外，AI模型的引入显著加速了脂质筛选过程，使得从海量候选分子中快速识别高性能结构成为可能。这种“计算+实验”的闭环模式代表了纳米药物设计的重要发展方向。

尽管该方法已取得显著成果，但仍需进一步验证其在更多疾病模型和临床环境中的适用性。同时，构象建模与实验数据的进一步融合，也将有助于提升模型的预测精度。

总体而言，该研究不仅深化了对LNP递送机制的理解，也为AI驱动的纳米药物设计提供了通用框架，有望推动精准mRNA治疗的发展。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Su, LJ., Wang, NN., Luo, R. et al. Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids. Nat. Biomed. Eng (2026).

https://doi.org/10.1038/s41551-026-01640-8

内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源