为什么外泌体表征需要TRPS？Exoid与TRPS单颗粒表征技术解析

摘要：细胞外囊泡、脂质纳米颗粒、基因递送载体及其他生物纳米颗粒通常具有明显的粒径异质性，其浓度、粒径分布、聚集状态和Zeta电位会影响样品稳定性、生物学功能及药物递送效果。传统整体系综检测容易受到大颗粒强信号和样品光学性质影响，可能无法充分识别低比例颗粒亚群。本文基于IZON Science公开技术资料及相关研究数据，系统解析Exoid所采用的可调电阻脉冲传感技术，重点说明TRPS在多峰颗粒分辨、单颗粒原始数据获取、实时动态监测和纳米孔调节方面的特点，并结合细胞外囊泡、脂质纳米颗粒、基因递送载体和纳米制剂等应用场景，梳理单颗粒表征方法的实验设计与数据解读要点。

关键词：外泌体、细胞外囊泡、Exoid、TRPS、Zeta电位、单颗粒表征、纳米颗粒、可调电阻脉冲传感、粒径分析、纳米药物

一、生物纳米颗粒研究为什么需要单颗粒表征

细胞外囊泡、脂质纳米颗粒和其他纳米制剂通常不是由尺寸完全一致的颗粒组成。即使样品来源、制备流程和标称粒径相同，实际样本中仍可能同时存在目标颗粒、小尺寸副产物、大颗粒聚集体以及不同表面状态的亚群。若只报告一个平均粒径，可能无法反映样品内部的真实分布，也很难判断少量大颗粒是否已经出现。

纳米颗粒的粒径会影响组织分布、细胞摄取、清除速度和储存稳定性，颗粒浓度决定给药剂量或实验输入量，Zeta电位则与颗粒表面状态、分散稳定性和聚集倾向密切相关。在细胞外囊泡研究中，不同粒径和表面电学特征还可能对应不同颗粒来源或生物学亚群。因此，粒径、浓度和Zeta电位通常需要结合分析，而不能彼此分离地解读。

不同检测技术依赖不同的物理信号。动态光散射通过整体散射光波动获得群体平均信息，纳米粒子追踪分析利用颗粒布朗运动和散射光进行逐帧追踪，而TRPS则直接记录单个颗粒穿过纳米孔时引起的电阻变化。由于检测基础不同，同一份样本在不同平台上得到的粒径和浓度结果可能存在差异，这种差异往往反映了数据权重、检测阈值和样品性质的不同。

Exoid采用的TRPS技术以逐个颗粒的电学事件作为数据基础，不需要依赖颗粒折射率完成粒径计算。对于光学性质未知、不同颗粒折射率差异明显或样品颜色较深的体系，电学测量可以作为光学方法的补充，并用于构建正交表征数据。

二、TRPS如何通过电阻脉冲测量单个颗粒

TRPS全称为Tunable Resistive Pulse Sensing，即可调电阻脉冲传感。测量时，纳米孔两侧的流体池中加入具有适当电导率的电解质溶液，并在纳米孔两端施加电压，从而形成相对稳定的离子电流。待测颗粒被分散在电解液中，在压力和电场共同作用下逐个穿过纳米孔。

当没有颗粒通过时，纳米孔内离子电流维持稳定基线。当颗粒进入孔道后，会暂时占据部分孔内空间并排开电解液，使可用于离子通过的有效体积减小，电流随之产生短暂下降。每个颗粒过孔都会形成一个独立阻断脉冲，仪器通过记录大量脉冲建立颗粒分布。

在经过标准颗粒校准后，脉冲幅度可以用于换算颗粒体积和粒径。颗粒越大，其通过孔道时排开的电解液体积通常越多，对应的阻断幅度也越大。单位时间内出现的有效脉冲数量与颗粒通过速率相关，结合校准颗粒浓度、压力和测量条件，可以计算样品中的颗粒浓度。

颗粒通过纳米孔所需的时间还包含迁移速度信息。在Zeta电位分析模式下，仪器通过比较颗粒在压力和电场条件下的运动行为，估算颗粒电泳迁移率，并进一步得到单颗粒Zeta电位。需要注意的是，粒径与浓度、粒径与Zeta电位通常需要按照相应方法和校准流程完成，并不代表三项参数在所有条件下都由一次完全相同的测量直接产生。

TRPS测量还需要使用可追溯的标准颗粒完成校准。校准可以建立阻断信号与已知粒径、浓度之间的对应关系，并降低不同实验日期、不同纳米孔和不同操作批次之间的系统差异。样品与校准颗粒的缓冲条件应尽量保持一致，否则电导率、黏度和颗粒迁移状态的差异可能影响结果。

TRPS工作原理示意图

图1. TRPS工作原理示意图

三、Exoid单颗粒表征系统的基本结构

Exoid通过可更换的弹性纳米孔、压力控制、电压控制和自动化分析软件完成颗粒检测。纳米孔安装在上下流体池之间，样品加入流体池后，在设定压力下通过孔道。研究人员可以根据样品粒径选择不同型号的纳米孔，并通过调节纳米孔拉伸程度进一步改变有效孔径。

孔径与颗粒尺寸之间需要保持合适比例。如果孔径相对于颗粒过大，颗粒产生的电流阻断幅度可能过小，导致信噪比下降；如果孔径过小，颗粒可能无法稳定过孔，并增加堵塞概率。压力过低会使颗粒事件速率不足，压力过高则可能导致过孔速度过快、事件重叠或纳米孔状态不稳定。

电压会影响基线电流和信号强度，也会改变带电颗粒的迁移。正式测量前需要对纳米孔拉伸度、压力和电压进行组合优化，使基线稳定、事件速率合理，并确保目标颗粒信号高于噪声。宽分布样品有时无法由单一纳米孔条件完整覆盖，需要使用两个或多个孔型分别分析不同粒径区间。

Exoid所需样品体积较低，原始资料显示粒径与Zeta电位分析可使用约35 µL样品。对于临床来源样本、稀有细胞培养上清或产量有限的纳米制剂，小体积测量有利于保留更多样品用于形态学、蛋白标志物和功能实验。

Exoid单颗粒表征系统

图2. Exoid单颗粒表征系统

四、TRPS对多峰颗粒样品的分辨能力

纳米颗粒表征中的准确性不仅表现为平均值接近标称结果，还包括能否识别样品中同时存在的多个颗粒群。相关研究使用含有四种粒径颗粒的多模态标准样品，对TRPS、NTA和MADLS的颗粒分辨能力进行了比较。

结果显示，TRPS能够显示四个相对独立的颗粒群，并获得较清晰的峰间分离。NTA在该实验中未能完整区分全部颗粒群，部分相邻颗粒被合并到较宽的分布中。MADLS能够感知样品具有多分散特征，但由于属于整体系综分析，难以将每个独立亚群清晰拆分。

造成这种差异的原因与技术原理有关。整体系综光散射结果容易被散射强度较高的大颗粒影响，少量大颗粒可能显著改变平均值。NTA虽然以单颗粒追踪为基础，但颗粒是否能够被识别仍取决于散射信号、相机设置和分析阈值。TRPS以每一次过孔事件为独立数据点，在孔径和信号条件合适时，能够按照颗粒体积差异区分多个粒径群。

在纳米制剂开发中，低比例聚集体可能影响制剂稳定性和安全性；在细胞外囊泡研究中，未被识别的小亚群可能包含具有特定生物学特征的颗粒。多峰分辨能力因此不仅影响图谱是否美观，也会影响样品纯度判断、制备工艺比较和储存稳定性评价。

TRPS、NTA与MADLS颗粒分辨能力比较

图3. TRPS、NTA与MADLS在四模态样品中的颗粒分辨能力，图片改编自相关公开研究

五、单颗粒原始数据如何提高分析深度

群体平均结果能够快速描述样品整体状态，但平均值可能掩盖样品内部差异。例如，两份样品的平均粒径均为120 nm，其中一份可能由尺寸接近的颗粒组成，另一份则可能同时含有大量80 nm颗粒和少量300 nm颗粒。仅看平均值时，两种样品似乎相近，但其稳定性和生物学表现可能明显不同。

Exoid逐个记录颗粒过孔事件，可获得单颗粒粒径或Zeta电位数据。研究人员可以导出原始事件，并按照粒径区间、表面电学性质或实验处理条件进行统计比较。除常规直方图外，还可构建粒径与Zeta电位的二维分布，用于观察样品中是否存在电学性质不同的颗粒亚群。

原始资料展示了三模态颗粒样品的粒径、浓度和Zeta电位分析结果。三个独立颗粒群不仅可以在粒径分布中被识别，也能在粒径与Zeta电位的联合分析中呈现差异。对于经过表面修饰或装载核酸的颗粒，粒径变化可以反映颗粒体积或聚集状态，Zeta电位变化则可以提示表面电荷发生改变。

单颗粒数据还适合进行统计学比较。研究者可以比较处理前后整个样品的分布变化，也可以只分析其中某一个亚群，避免少数大颗粒或高浓度主群体掩盖小亚群的变化。但任何亚群划分都需要明确标准，并结合标准颗粒、重复实验或其他表征方法进行验证，不能只根据散点图外观确定颗粒身份。

Exoid单颗粒分析能力

图4. Exoid单颗粒分析能力。（A）三模态样品中的独立颗粒群；（B）粒径与Zeta电位联合分析；（C）不同亚群的逐颗粒Zeta电位数据；（D）颗粒装载核酸后的粒径变化；（E）颗粒装载DNA后的Zeta电位变化

六、实时动态测量适合观察颗粒变化过程

常规纳米颗粒测量通常是在样品处理完成后取样检测，只能获得某一个时间点的终点结果。如果颗粒装载、表面修饰或聚集过程发生较快，仅比较处理前和处理后两个时间点，可能无法判断变化从何时开始，也难以确定反应达到稳定状态所需时间。

Exoid流体池中的样品在测量过程中可以保持开放状态，研究人员可按照实验设计向样品中加入核酸、表面修饰试剂或其他反应组分，并连续观察后续颗粒事件变化。通过比较不同时间窗口的粒径或Zeta电位，可以获得颗粒变化的动态过程。

原始资料展示了向磁性纳米颗粒中加入DNA后的实时Zeta电位变化。随着带负电的DNA逐渐结合到颗粒表面，颗粒Zeta电位持续下降。该结果既能说明表面状态发生改变，也可以帮助判断装载反应何时接近稳定，并为后续选择适当孵育时间提供依据。

实时测量还可用于观察颗粒聚集、解聚和缓冲条件变化。若加入某种组分后大颗粒事件快速增加，可能提示体系稳定性下降；若Zeta电位逐渐趋近于零，则可能意味着颗粒间静电排斥减弱，聚集风险随之上升。

动态实验需要注意加入试剂后总体积、电导率、pH和黏度的变化。如果检测条件本身明显改变，粒径或Zeta电位结果的变化可能部分来自介质，而不完全来自颗粒表面反应。因此，应设置相同体积的缓冲液对照，并记录每次加样后的测量条件。

Exoid实时动态分析

图5. Exoid实时动态分析。（A）向测量池中加入表面修饰剂或装载组分的基本流程；（B）添加DNA后颗粒Zeta电位随时间下降的测量结果

七、可调纳米孔如何适配不同粒径样品

TRPS中的“T”代表Tunable，即可调。Exoid的可调性首先体现在可以更换不同型号的纳米孔，从纳米级颗粒到微米级细胞或微生物，可根据目标样品选择不同孔型。其次，同一纳米孔安装后还可以通过拉伸改变有效孔径，以优化特定颗粒尺寸的信号强度和通过稳定性。

纳米孔选择不能只依据样品的平均粒径，还需要考虑颗粒分布宽度。如果样品标称粒径为100 nm，但同时含有较多500 nm以上聚集体，过小孔型可能频繁堵塞，而只选择较大孔型又可能降低小颗粒信号。因此，复杂样品可先通过预实验判断分布范围，再使用不同孔型分别覆盖小颗粒和大颗粒区间。

下表保留了原始资料中的纳米孔型号和典型检测范围。涉及平台限制表达的样品名称已改为更中性的技术表述，数值范围未作调整。

表. Exoid纳米孔检测范围和适配样本

选定纳米孔后，自动拉伸功能可以继续调节孔径。适当增加拉伸度会扩大孔道，降低堵塞风险，但也可能减少同一颗粒产生的阻断幅度；减小拉伸度可以增强小颗粒信号，但会提高过孔难度。优化过程需要同时观察基线电流、噪声、事件速率和脉冲分布。

一种纳米孔可以通过拉伸覆盖一定尺寸范围，但不能无限扩展。如果样品跨度超过单个孔型的稳定工作区间，应使用多个孔型完成测量。为了保证不同孔型数据可以合并，需要使用一致的样品处理方式和校准原则，并避免重复计数重叠区间。

Exoid可调性的应用

图6. Exoid可调性的应用。（A）使用TRPS分析携带SARS-CoV-2 siRNA的小型脂质纳米颗粒；（B）使用TRPS分析大型游动孢子

八、TRPS在细胞外囊泡研究中的应用

细胞外囊泡样品通常具有较宽的粒径分布，并可能混有脂蛋白、蛋白聚集体和其他非目标颗粒。TRPS可以提供数目加权的粒径分布和颗粒浓度，并通过单颗粒数据观察样品中是否存在多个粒径群。由于测量不依赖颗粒折射率，对于折射率较低的膜性颗粒，电学数据可与NTA、纳米流式或其他光学方法形成互补。

EV样品中的Zeta电位会受到膜脂、表面蛋白、缓冲液离子强度和pH影响。同一批样品在不同储存时间、冻融次数或缓冲液条件下出现Zeta电位变化，可能提示表面状态和分散稳定性发生改变。但不同介质中的数值不能直接比较，正式研究应固定缓冲液和测量条件。

在EV分离工艺评价中，可比较不同洗脱组分的粒径、浓度和大颗粒比例，并与总蛋白、标志物和形态学结果结合。仅凭粒径和浓度无法证明所有被检测颗粒都属于EV，因此，TRPS应被视为物理表征工具，而不是颗粒来源鉴定方法。

TRPS还可与尺寸排阻分离等方法形成“分离—物理表征”流程。研究者可在相同检测参数下比较不同纯化批次，观察颗粒回收率和聚集体变化。若结果用于批次质量控制，还需要建立方法精密度、检测范围、校准频率和内部对照。

九、TRPS在脂质纳米颗粒与脂质体研究中的应用

脂质纳米颗粒常用于递送mRNA、siRNA和其他核酸分子。装载过程可能改变颗粒粒径、表面电荷和聚集状态，配方中的离子脂质、辅助脂质和缓冲条件也会影响颗粒分布。TRPS可以用于比较装载前后粒径和Zeta电位变化，并识别低比例大颗粒。

在配方筛选中，平均粒径相近的两种LNP可能具有不同分布宽度和聚集比例。单颗粒数据能够帮助研究者区分“整体均匀增大”与“少量颗粒形成大聚集体”这两种情况。前者可能来自有效装载或表面修饰，后者则可能提示配方稳定性不足。

冻融、长期储存和运输振荡都可能使LNP发生融合或聚集。通过在相同介质和测量条件下比较处理前后粒径分布，可以观察大颗粒事件是否增加。Zeta电位变化则可作为表面状态的补充指标，但需要结合包封率、形态和功能检测综合判断。

实时分析功能还可用于研究核酸装载动力学。如果颗粒加入DNA或RNA后Zeta电位逐渐变化并最终达到平台，可以据此估算装载过程的时间窗口。该结果仍需要与游离核酸检测或包封效率分析配合，才能完整判断装载效果。

十、TRPS在基因递送载体与类颗粒研究中的应用

基因递送相关颗粒的总颗粒浓度、粒径分布和聚集状态是重要质量属性。TRPS能够统计进入检测范围并成功通过纳米孔的颗粒事件，因此可用于获得总颗粒数相关数据，并比较不同生产或纯化批次之间的颗粒分布。

需要注意的是，总颗粒浓度不等同于具有功能活性的颗粒数量。功能滴度反映能够完成特定生物学过程的有效单位，而TRPS记录的是物理颗粒事件。两类结果之间的比值可以用于分析物理颗粒与功能单位的关系，但不能相互替代。

制备过程中还可能产生缺陷干扰颗粒或其他非目标亚群，其尺寸可能与目标载体相近，仅依靠粒径未必能够完成区分。TRPS可用于发现分布异常或额外颗粒峰，但具体身份仍需要结合核酸含量、蛋白组成、密度分离或其他分子检测确认。

对于类颗粒制剂，TRPS可以分析颗粒浓度、粒径一致性和储存聚集情况。若样品组成复杂或含有较高浓度游离蛋白，应通过适当纯化、稀释和缓冲液置换降低基质对纳米孔及基线稳定性的影响。

十一、TRPS在纳米药物递送系统中的应用

纳米药物产品的粒径会影响组织分布和细胞摄取，颗粒浓度关系到剂量一致性，Zeta电位则反映特定介质中的表面状态和分散稳定性。TRPS可以在同一技术平台下分别获得这些物理参数，使不同配方之间的比较更加集中。

在表面修饰研究中，连接聚合物、配体或核酸后，颗粒尺寸和电荷可能发生小幅改变。群体平均方法有时难以识别低比例变化，而单颗粒数据可以显示整个分布是否整体移动，或只出现一个新的小亚群。

在装载效率研究中，粒径和Zeta电位变化可作为间接证据，但不能替代对实际药物含量的定量。较完整的评价应同时包含装载量、游离组分、颗粒浓度、粒径、Zeta电位和生物学功能。

实时测量能够缩短处方筛选中的观察周期，但开放加样也会改变样品体积和介质条件。实验应设置空白加液组，并保证不同配方使用相同的加样比例、混合方式和测量时间。

十二、TRPS实验中的样品与缓冲液要求

TRPS依赖稳定离子电流，因此样品需要分散在具有适当电导率的电解质溶液中。PBS或其他盐溶液可以提供电流传导环境，但具体配方、离子强度和pH会影响基线及颗粒迁移。样品与校准颗粒应尽量使用相同或相近缓冲条件。

含有大量蛋白、脂质残留或沉淀的样品可能增加纳米孔堵塞风险。检测前可根据研究目的进行低速离心、稀释或缓冲液置换，但任何预处理都可能改变颗粒组成，因此需要在方法中明确记录，并对所有比较组使用相同流程。

样品浓度过高时，多个颗粒可能同时进入孔道，造成事件重叠和堵塞；浓度过低时，有效事件数不足，分布统计不稳定。正式实验前应设置稀释梯度，选择事件速率稳定且能够在合理时间内获得足够颗粒数量的浓度。

测量过程中如果出现基线持续下降、噪声升高、事件速率突然变化或异常大脉冲频繁出现，应检查纳米孔是否部分堵塞。此时不宜只通过软件删除异常事件，应先处理孔道和样品问题，再重新进行校准和测量。

十三、数据比较需要控制事件数量和分析范围

单颗粒方法的统计可靠性取决于记录到的有效颗粒数量。若每个样品只检测少量事件，低比例颗粒群是否出现可能受随机波动影响。不同实验组应采用相同的最低事件数或相近测量时间，并报告数据过滤标准。

粒径分布比较时还需要使用一致的分析范围。若一个样品只统计50—300 nm颗粒，另一个样品统计50—1000 nm颗粒，两组平均值和颗粒浓度就不具备直接可比性。跨批次分析应固定纳米孔、拉伸度、压力、电压和粒径截取范围。

校准颗粒的测量状态需要符合方法要求。若校准时基线或事件速率异常，后续样品结果即使看似合理，也可能存在系统误差。实验记录应保存校准时间、颗粒批次、纳米孔型号和主要仪器参数。

对单颗粒Zeta电位进行亚群分析时，应提前定义分群规则。根据观察结果临时划分边界，容易放大主观差异。可使用标准颗粒、独立重复或其他表面分析方法帮助确认分组的合理性。

十四、TRPS数据仍需与其他方法正交验证

TRPS能够提供高分辨率的物理颗粒信息，但不能直接说明颗粒形态、分子组成或生物学来源。细胞外囊泡研究仍需结合TEM或冷冻电镜观察形态，并通过蛋白标志物和非EV成分检测评价样品组成。

LNP和纳米制剂研究还需要结合包封率、药物含量、形态学和功能检测。Zeta电位发生变化可以提示表面状态改变，但不能独立证明核酸已经完整装载，也不能直接预测体内递送效果。

基因递送载体研究需要将物理颗粒浓度与功能滴度共同评价。TRPS适合观察总颗粒数和分布变化，而细胞或分子功能方法用于确认有效单位，两者结合才能判断生产批次的颗粒质量。

当TRPS与NTA、DLS或纳米流式结果不一致时，应从技术原理、检测范围、折射率、样品稀释和数据权重等方面解释，而不宜简单认定其中某一种结果错误。正交验证的价值正是在于识别不同技术的敏感区域和局限性。

十五、常见问题

Q1：TRPS为什么不需要颗粒折射率参数？

TRPS通过颗粒穿过纳米孔时引起的电阻脉冲进行测量，信号主要来自颗粒占据孔道空间后造成的离子电流变化，而不是颗粒散射光强。因此，粒径计算不需要输入颗粒折射率。不过，结果仍会受到孔径、缓冲液、校准和信号质量影响。

Q2：TRPS得到的是颗粒真实直径吗？

TRPS根据校准颗粒建立脉冲幅度与颗粒体积之间的关系，并换算等效球形粒径。对于接近球形的颗粒，该结果具有较明确的物理意义；对于形状明显不规则或易变形的颗粒，应结合形态学数据解释。

Q3：单颗粒分析是否一定能识别所有颗粒亚群？

不能。只有在不同亚群的粒径或Zeta电位差异达到方法分辨能力，并且颗粒处于纳米孔有效测量范围内时，才可能被区分。性质相近的颗粒仍需要荧光、蛋白或其他分子方法进行鉴别。

Q4：为什么同一样品使用不同纳米孔可能得到不同结果？

不同孔型具有不同最佳测量范围，对小颗粒信号和大颗粒通过能力的敏感性不同。如果样品分布较宽，单个孔型可能只覆盖其中一部分。应根据目标粒径选择合适孔型，并使用一致的分析区间进行比较。

Q5：TRPS能否替代全部纳米颗粒检测技术？

不能。TRPS适合获取粒径、浓度和Zeta电位等单颗粒物理数据，但不能直接提供颗粒形态、蛋白表达和功能信息。较完整的研究仍需要结合光学、形态学、分子和功能检测。

十六、总结

Exoid所采用的TRPS技术通过记录颗粒逐个穿过可调纳米孔时产生的电阻脉冲，实现粒径、浓度和Zeta电位相关分析。与群体平均方法相比，单颗粒测量能够更清晰地显示样品内部异质性，并识别低比例大颗粒或多个粒径亚群。

TRPS的四项主要技术特点包括多峰颗粒分辨、单颗粒原始数据获取、实时动态监测和纳米孔可调。多峰分辨有助于发现聚集体和异质亚群，逐颗粒数据能够支持进一步统计分析，开放式流体池可用于观察颗粒装载和表面修饰过程，而不同孔型与拉伸调节则使系统能够覆盖从纳米颗粒到微米级细胞的较宽范围。

在细胞外囊泡、脂质纳米颗粒、基因递送载体和纳米药物研究中，TRPS可以提供不依赖折射率的电学表征数据。但其结果仍会受到样品浓度、缓冲液、孔径、压力、电压、事件数量和校准状态影响。只有建立稳定的样品处理、孔型选择和数据分析流程，才能保证不同样品及不同批次之间具有可比性。

TRPS属于物理颗粒表征工具，不能单独确定颗粒来源、分子组成或功能状态。将其与NTA、纳米流式、电子显微镜、蛋白检测和功能实验结合，可以形成更完整的正交表征体系，并为纳米颗粒制备、纯化、储存和质量控制提供更可靠的数据基础。

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本文基于IZON Science官网公开技术资料及相关同行评审文献整理，用于TRPS、细胞外囊泡、脂质纳米颗粒和纳米制剂单颗粒表征等方向的技术交流与实验参考。不同样品组成、缓冲体系、纳米孔型号和仪器参数可能影响检测结果，实际应用前仍需结合目标样品建立并验证检测方法。