有关路线演变的讨论记录在文献报告中，但是当翻译成数据库条目时并不会总是被捕获。该信息对于化学家确定合成路线的策略非常有用，但在构建模型时不会捕获。...如前所述，礼来公司在训练逆合成模型时仅发现将USPTO包含在其内部数据中的好处不多。这些结果表明，内部反应数据集可能包含药物化学程序中最常使用的主要“主力”反应的足够代表性示例。...药物化学程序中，需要访问与当前分子不同的化学空间，因此新的反应类型对于合成非传统的，日益复杂的目标分子可能是必不可少的。...更好的办法是还提供一个开放的训练数据集，以使训练和测试集对于每个发布的数据驱动模型都是通用的。由于某些系统在其算法中纳入了专家编码的规则，因此基准化后合成软件也变得很复杂。...材料科学中的大型催化体系设计方面的进展已有报道，但在合成小分子有机化合物的催化中所公开的内容很少。催化反应的化学空间通常非常受限制，这对于用于分子生成的数据集的生成提出了问题。
我们还观察到在从头设计中使用生成模型的两个主要趋势：分布学习和目标导向生成。分布学习主要集中在产生类似于特定分子集的概念上。...对于开采，用户定义了一个感兴趣的领域，并重点生成具有相似结构特征的化合物。相比之下，勘探模式使他们能够获得结构相似度较小但仍满足其他期望特征的化合物。...这意味着不仅需要利用预测模型和结构的相似性/相异性，而且需要利用各种基于规则的评分组件来推动或远离化学空间的特定区域。...分数也可以通过一个多样性过滤器来调节，它惩罚冗余并奖励所找到的解的多样性，从而激发探索。对每个用例都实现了详细记录。此外，还提供了向远程REST端点发送日志的选项，使得应用程序可以放在Web界面后面。...将其设置为更高的值显然会导致更少的化合物通过阈值。 强化学习 生成分子过程往往需要将生成模型导向包含感兴趣化合物的化学空间。
所用复合物的结构是用自动对接程序AutoDock Vina生成的。用户发现，通过在VR中查看分子，它允许用户通过移动他们的头来直观地探索狭窄的结合袋腔。...这是一个很好的演示，说明用户可以在VR中利用他们的空间意识来注意结构中的不规则性，否则在二维屏幕上可能会被忽略。 图3....最近，交互式VR（特别是使用Nanome）被用来生成一个小分子的结构类似物，目的是创建一个SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。...用户可以提供移动原子的力，而OpenMM对牛顿运动方程进行数值积分，并提供原子的新位置。对于每一个时间步，这个过程都会重复，以提供一个IMD-VR用户有效操纵的轨迹。...尽管有大量的传闻证明VR工具比类似的非VR可视化和操作程序有所改进，但仍迫切需要设计良好、测试严格的用户研究和人机交互实验来量化这种改进。
• 可解释AI提供的结果透明，信息丰富且具有可理解性。 摘要 人工智能（AI）正在成为药物发现不可或缺的一部分。它有可能在整个药物发现和开发的价值链中发挥作用，从靶点识别开始，一直到临床开发。...为此，使用转化生物标志物提供有关靶点调节，靶点参与，确认机制证明（POM）的信息，并用于设计分层临床试验，用于降低临床开发的风险。...Liu等人开发了一种用户友好的开源Web服务器，称为DeepScreening，它允许用户使用ChEMBL生物活性数据或用户提供的VS数据集来构建和验证RNN模型。...生成化学依赖于使用基于AI的现代生成建模工具来生成具有类似药物特性的可合成化合物，同时满足所需的靶点特性。...因此，对于复合设计，需要可解释的AI（XAI），它提供透明，信息丰富和可解释的结果来驱动复合设计。然而，现代XAI算法正在发展，可以帮助解释这些黑盒模型。
开发可靠且可扩展的分子力学（MM）力场——这些快速的用于描述分子系统势能面的经验模型——对于生物分子模拟和计算辅助药物设计是不可或缺的。...espaloma-0.3在单个GPU上训练一天即可拟合一个包含超过110万次能量和力计算的多样化量子化学数据集，能再现与药物发现高度相关的化学领域（包括小分子、肽和核酸）的量子化学能量特性。...分子系统的总势能UMM由坐标x定义，通过为系统中的每个原子或价键项（键、角、扭转）指定的力场参数ΦFF = {Kr, Kθ, r0, θ0, Kø,n, ø0, q, σ, ε}i来确定。...Espaloma 提供了一个灵活的、端到端可微分的框架，用于使用GNN分配分子力学（MM）参数 图1：Espaloma在三个连续的阶段中参数化分子系统 如图1所示，Espaloma类似于基于原子类型的力场操作...阶段1 图神经网络生成连续的向量化原子嵌入，取代离散的原子类型规则。首先，使用诸如RDKit之类的化学信息学工具包，将分子系统抽象为一个图，其中节点和边分别表示原子和共价键。
在1060个类似药物的空间里，药物化学家必须利用多种方法和多年的培训和经验来获得一个"体面"的结构，这些结构有可能被合成并击中有关的靶点，同时具有有吸引力的特性。...像生成对抗网络（GANs）和LatentGANs这样的方法已经提供了训练模型和生成特定目标分子的方法。此外，还有人通过利用基因表达信息来生成新的化合物，使化学和生物学相互接近。...这些方法不仅可以生成靶点特异性或靶点结合性的分子，还可以带来所需的转录组特征。 在可能的情况下，在生成化学过程中允许逆合成成为潜在的一部分是有用的，这样用户就可以获得合成上可行的化合物。...2.模型不仅应该是可预测的，而且应该为每一个预测提供 "信心"，以便用户能够评估预测的质量，特别是如果预测值将被用于任何下游计算，例如剂量预测等。...不同的团队已经开发了反应规则、预测模型，用于生成分子的合成路线，以及预测反应的产量和条件。 这一领域仍在不断发展，新的规则不断产生，使模型更加强大。
简介 药物开发是一个昂贵且耗时的过程，其需要测试数千种化合物以找出安全有效的药物。现代药物开发旨在利用药物开发的机器学习工具来加速中间步骤并因此降低成本。...对于由原子和化学键组成的药物和小分子有不同的类型结构，即图形，对于它们其中每个原子是节点，每个化学键是边缘。一个简单的尝试是对分子图类似地适应卷积过程。...最近的工作还表明，谱卷积可以表征为空间卷积的特殊情况。但是，由于理论基础不同，仍然将它们视为以下各节中的单独卷积运算。在两个域中都定义了卷积，生成GCN利用卷积过程来编码隐藏的表示和生成分子图。...虽然大型数据库正在变得可用，但由于以下原因仍然存在不足。首先，对于某些分子特性可用数据被限制或扩展为不同的小数据集。...例如，在疾病-蛋白质网络分析中，作者发现疾病途径不对应于单个连接良好的组分，而更高阶的网络结构为疾病途径发现提供了额外的信息。 现有图卷积对规则图形进行操作，而对于某些关系可以形成超图形。
据葛兰素史克（GSK）官网称，GSK在2020年的一个季度中生成的数据，比公司之前300年的历史中生成的还要多。GSK正在以前所未有的速度、规模和精度解码这些数据。...几十年来，量化化学结构的相似性一直被频繁用于药物发现，并且经常被用作先导化合物优化的设计原则。 基于图的方法在化学和药物发现中越来越重要，其应用范围从QSAR到分子生成。...分子生成要求在适当的化学空间内设计出高质量、类似药物的分子。许多算法已被提出用于分子生成。然而，一个挑战是如何评估所产生的分子的有效性。...其中一个基于匹配分子对的分子生成算法在所有测试中都表现出色，因此为机器驱动的药物化学设计工作流程提供了一个有价值的组成部分。...本文描述了ProtoCaller，这是一个开源的conda可安装Python库，它试图通过为自由能工作流的所有步骤提供可定制的统一接口来解决上述挑战。
最近，有关计算化学和生命科学领域的DL应用的一些评论已经发表。这里，我们更关注药物开发中的DL应用，特别是化学信息学和生物图像分析领域，并强调目前在药物开发中使用的DL结构。...另一种方法称为图形卷积模型，其基本思想类似于UGRNN方法，该方法使用NN来自动生成分子描述向量，并通过训练NN来学习向量值。...由不同卷积运算产生的载体首先经历softmax变换，然后被总结以形成化合物的最终载体，该化合物是编码分子水平信息的神经指纹。神经指纹通过另一个完全连接的NN层来生成最终输出。...然而，他们的方法需要一种奖励功能，其结合手写规则来惩罚不良类型的结构，否则将导致对奖励的利用，从而导致不现实的简单分子。...为了克服这个缺点，Olivecrona等提出了一种基于策略的强化学习方法来调整预先训练的RNN，以产生具有给定用户定义属性的分子。
(2)生成分子结果：计算完成后，OptADMET展示所有匹配项及相关统计。界面显示原始分子信息、生成分子的分布图、属性区间统计表等，并且提供PDF报告和详细信息选项。...其中有原始分子信息和生成的分子列表。其中，可点击“Rule ID”查看每个分子使用的转化规则的详细信息。...为确保规则的可信度，对于连续值，要求至少有10个MMPs，对于二分类值，要求至少有5个MMPs。因此，我们得到了41,779个实验转化规则和146,450个扩展转化规则，用于分子优化（见图2）。...总结 综上所述，OptADMET是一个基于网络的综合平台，旨在改善潜在药物候选化合物的ADMET性质。它提供了化学转化规则库及其扩展库，以及用于ADMET多参数优化的功能。...OptADMET的开发为药物化学家提供了一个有价值的资源，可以指导和加速药物优化过程。 参考资料 Yi, J., Shi, S., Fu, L. et al.
在这些新方式中，传统的描述符工程（涉及生成和选择最具信息性的数值分子描述符）被分子嵌入所取代，其中分子通过人工创造的高维空间中的向量来表示，并在使用神经网络架构的学习任务中被应用。...近期研究表明，深度QSAR方法相对于传统QSAR方法的一个重要优势是，它们可以通过知识转移更有效地解决多目标优化任务，即同时使用不同任务可用的不同数据来提高每个任务的预测准确性。...最著名的方法是化学语言模型，它利用分子的SMILES字符串文本表示来学习字符串的内在语法，并生成对应于新颖现实分子的新字符。此外还有其他生成学习架构，包括结合基于规则和无规则网络的混合方法。...为了增加生物活性预测的信心，可以使用模型集成，结合多数投票方法进行预测。计算模型能在几秒至几小时内向药物化学家提供潜在的新药候选物，因此，在这个过程中，合成化学物进行后续实验评估仍然是一个时间限步骤。...对于这些靶标，使用蛋白质独立的配体描述符来估计尚未对接化合物的连续Glide SP值，同时只使用数据库的10%或20%进行训练。
特征归因方法 … 给定回归或分类模型 F：X ∈[Rķ→ R （哪里 [R指实数集，而K（作为[R）是指实数的k维集），特征归因方法是一个函数 Ë：X ∈[Rķ→[Rķ它接受模型输入并产生一个输出，该输出的值表示每个输入要素对于用...对比解释方法通过生成“相关肯定”和“相关否定”集合来提供分类器的基于实例的解释性。 ?...此外，反事实推理通过为人类决策者公开有关模型和基础训练数据的潜在新信息，进一步提高了信息量。 据作者所知，基于实例的方法尚未应用于药物发现。作者认为，他们在从头分子设计的几个领域都充满希望。...对于人类决策来说，用xAI生成的解释必须是非琐碎的、非人工的，并且对各自的科学界有足够的信息量。...考虑到这一点，开发用于深度学习的新型可解释的分子表征将构成未来几年的关键研究领域，包括开发自我解释方法，通过在提供足够准确的预测的同时提供类似人类的解释来克服不可解释但信息丰富的描述符的障碍。
通过提供前所未有的关于病人特性和候选药物特性的知识水平，人工智能正在促进计算精准医学的出现，允许根据个体病人在生理学、疾病特征和环境风险方面的特殊性，来设计治疗或预防措施。...人工智能驱动的预测模型可以通过使用特定的数据集来生成，为整个药物发现、开发和注册步骤中的一系列决策提供信息（图1）。...通过提供一种手段来获取与诊断、患者特征、候选药物性质和治疗反应预测有关的数据价值，人工智能实现了一种更加个性化的方法，被称为 "精准医疗"，即提出更适合个别患者特点的治疗。...当应用于药物开发时，第一个"生成"网络产生候选分子，第二个"辨别"网络来评估。尽管通过使用新分子生成和多任务预测在药物设计方面取得了许多成功，但获得的一些模型仍然产生不易合成的分子。...在这种情况下，人们开发了支持逆向合成的计算方法，作为专家衍生的规则或从化学反应数据库建立的知识系统的替代，通过使用逆向反应分解新生成的分子来设计其化学合成。
图1d | 基于分子的损耗 与这些发现一致，过去20年的一些回顾性分析表明，相对于那些与疗效和安全性有关的问题来说，与分子的PK特性（如吸收、分布和清除）有关的问题是一个相对较小的损耗来源。...此外，化学信息学、机器学习、人工智能和基于机理的转化模型的方法，通过为设计思路的产生和优先排序提供与临床相关的视角，正在日益加速设计。...Schneider等人最近提供了关于计算信息药物设计潜力的更详细的评论和观点。 由于药物安全性是成功的关键因素，旨在提供具有足够治疗指数的分子的设计策略对于快速识别临床候选药物也至关重要。...这种了解对于通过更细致地了解什么是类药物空间，来驾驭与其中一些方法相关的挑战性理化特性也是至关重要的。 表型筛选。...虽然药物设计不能改变分子靶点的内在治疗潜力，但设计相应策略来获取分子靶点的内在治疗潜力并加速临床价值的实现，将提高向患者提供变革性药物的生产率。
对于不同的 R 基团组合，FW 分析为系列化合物生成了一个可解释的模型，并能够对每个位置的取代基进行排序。FW 是一种在合成前识别有前景的取代基组合的有效技术。...从模型到规则 如果可以获得模型内部权重，则需要找到有效的方法来检查这些特征重要性值，评估特征之间的潜在相关性，并从这些值中提取有用的规则，而不管使用的分子表示如何。...然而，对于特定的化合物系列，LogP 可能不会提供信息，因为其值接近数据集平均值（预期值），其他特征可能对预测的贡献更大。不同的场景说明了理解全局模型性能和个体预测的互补性。...但是，对于需要通过机器理解来做出具有化学意义决策的应用程序，证明使用复杂的不可解释的 ML 比使用更简单和可解释的模型更合理、更有性能优势是必不可少的。...生成可解释的模型或对复杂模型的直观解释对于在药物化学中充分利用 ML 以及缩小预测建模与实际应用之间的差距至关重要。 显然，需要更多的研究来进一步开发和完善模型合理化的方法。
作为一名从互联网跨界到医药研发的创业者，他越来越发现做药物研发与搜索引擎的逻辑共性，一个非常基础的环节就是不断验证候选化合物与靶点的匹配过程，这类似于用户在搜素引擎中不断得到相匹配的搜索列表。...对于早期新药发现的AI技术链条，不同的环节有不同的技术路线。周杰龙介绍，通过机器学习，尤其深度学习来做化合物发现，会借鉴搜索推荐技术来预测其一系列性质。...“一个分子可以认为是由骨架和药效团构成，类似于树干和树枝的关系。在药物设计中，骨架跃迁好比对药物分子进行树干部位的修改，而骨架衍生则是对分子的树枝进行变化。”...后续的筛选和排序算法也涉及到很多深度学习或机器学习方法，是一个很复杂的系统。 骨架衍生是为了从一个不错的骨架生成更有活性的分子，模型能够根据骨架学习到该骨架背后的靶点信息，从而更好地生成可能的侧链。...而分子优化是为了获得在某个性质上更优质的分子，在有一个比较准确的评价方法基础上，可以通过强化学习等方法对整个分子生成过程中进行策略的调整，同时也限制分子生成的相似度，这样来保证生成的分子具有更优质的性质
第二类分子表征是基于自然语言的原则，它应用正式的语法规则来定义分子结构，如SMILES或InChI (图1b)。这些表征法常用于深度学习算法，用于属性预测以及分子生成。...SwissADME是基于网络的工具的另一个例子，它提供了预测药物相似性、物理化学特性和PK行为的模型。...这些模型和平台提供了可访问的用户界面，药物化学家可以在其中评估大量的分子，并以合理的信心促进化合物的排序。QSAR模型的发展有了很大的提高，这些模型是针对某些靶点的，也是对小分子治疗活性的普遍评价。...候选药物选择的混合方法 除了分子特性预测和逆向分子生成外，在设计时对人体PK和PD反应的预测也是非常重要的，可以确定最可能的候选药物，提供足够的药物暴露，在临床上引起预期的药理作用。...在本文中，我们强调了这些领域的最新进展，重点是分子筛选和优化，以及候选药物的选择。越来越多的证据表明，利用QSAR模型进行ADMET预测、逆向分子生成和PK预测对于分子筛选和优化具有极其重要的意义。
这些预测方法可以准确地对化合物进行建模并提高真实发现率，但它们通常具有黑盒特性，无法产生具体的化学见解。可解释深度学习旨在通过为模型预测提供可泛化的、人类可理解的推理来"打开"黑盒。...与类似方法相比，图神经网络已被证明是分子性质预测的最新技术。针对发现抗生素的结构类别，本协议（protocol）提供了实验数据生成、模型实施以及模型可解释性和评估的指南。...对于生物学应用，先前的研究主要集中于使用表型筛选数据来训练Chemprop和类似模型。与基于靶标特异性活性的建模相比，基于表型活性的建模允许整合更多活性化学类型的化学结构信息。...对于初始测试，由于类似的设置已在先前工作中应用，其他Chemprop参数最好设置为默认值。 适合挖掘的库。...对于类药物分子的发现，公共数据库（包括PubChem、ChEMBL、ChEBI、DrugBank、EPA CompTox和ZINC22）以及商业数据库提供了可能的起点（表1）。
AlphaFold2使用了多序列比对 (MSA) 的新方法，把离散空间中的每一个氨基酸残基确定在张量空间的位置，类似地，小分子可以建立一个巨大的张量空间，通过计算候选分子与种子分子在张量空间的距离实现虚拟筛选...，未来的药物设计就是找到药物分子在张量空间的位置，而这种位置信息本质就是该分子的元数据 (meta-data)。...针对这个问题，唐建团队开发了很多深度生成模型。此外，他还介绍了一个利用最新的生成模型Diffusion Model来对三维几何结构的生成进行建模的原理和核心思想。...前者基于规则，利用预定义的反应规则和可及的反应砌块集合来设计组合库，在组合库空间中进行搜索；后者基于数据驱动，从已有的分子结构数据中学习分子设计规则，而无需定义任何固定的规则。...比如陈红明教授提到，传统的基于组合库的分子设计方法基于规则，而生成模型的分子设计方法基于数据驱动，无需定义任何固定的规则。
面对一个新的序列，它首先寻找数据库中的相关序列，这可以识别倾向于一起进化的氨基酸，表明它们在三维空间中很接近。现有相关蛋白质的结构提供了另一种方法来估计新序列中氨基酸对之间的距离。...它也没有被训练来确定蛋白质在存在其他相互作用的蛋白质或分子 (如药物) 的情况下如何改变结构。...实验助手 对于想要确定一个特定蛋白质的详细结构的科学家来说，AlphaFold预测不一定是一个直接的解决方案。相反，它提供了一个初步的近似值，可以通过实验来验证或完善--它本身也有助于理解实验数据。...在药物发现工作中，使用计算对接软件来筛选数十亿的小分子，以找到一些可能与蛋白质结合的小分子--这是它们可能成为有用药物的一个迹象，这一点越来越普遍。...但下一个版本将是完全开源的)。 人工智能工具不仅改变了科学家确定蛋白质外观的方式。一些研究人员正在使用它们来制造全新的蛋白质。
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