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    Chem. Sci. | 来鲁华、裴剑锋团队开发基于扩散模型的柔性分子对接方法

    基于结构的虚拟筛选(SBVS)能够从大规模化合物库中快速识别潜在的活性分子。分子对接是SBVS中最常用的技术之一,它可以用于预测配体的结合姿态,描述蛋白质-配体的结合强度,并识别关键的相互作用。传统的分子对接方法一般使用刚性的蛋白质口袋作为对接的受体,即当蛋白-配体晶体结构已知时,移除配体分子再重新对接配体回到已知蛋白质的Holo态结合口袋。然而,在现实应用场景下的分子对接任务中,如果事先不知道受体的结合构象,由配体诱导的口袋构象的变动会使得刚性对接方法给出错误的预测。尽管AlphaFold2能够较准确地预测目标蛋白质的结构,但预测的靶标蛋白结构与结合态有一定差别,导致未考虑蛋白质柔性的刚性分子对接方法无法利用预测的结构给出正确的复合物结构。而现有的柔性分子对接方法,受限于计算复杂度,仅能考虑少量的侧链构象变化。一些基于深度学习的分子对接方法,对蛋白质进行粗粒化的主链编码在一定程度上可以克服局部的侧链构象变化,但由于口袋残基侧链原子信息的缺失以及缺乏基于物理模型的配体分子建模,所生成的对接构象经常出现配体构象不合理及配体与蛋白间的碰撞等问题,也不能提供对于配体进行优化所需要的受体与配体的相互作用细节。

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