清华大学研究揭示：单纯疱疹病毒加速阿尔茨海默病的机制

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近日，一项由清华大学药学院张从刚教授课题组完成的重要研究，在神经退行性疾病领域引起了广泛关注。该研究于2024年7月18日在《神经炎症杂志》在线发表，题为“1型单纯疱疹病毒通过调节小胶质细胞吞噬作用和激活NLRP3通路加速阿尔茨海默病的进展”，揭示了单纯疱疹病毒1型（HSV-1）在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的关键角色。

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阿尔茨海默病，作为全球最常见的神经退行性疾病，其复杂且不明的病因一直是医学研究的难点。近年来，越来越多的证据指向了病毒或微生物感染在散发性AD病例中的潜在作用。其中，HSV-1作为最普遍的DNA病毒之一，被发现与Aβ（β-淀粉样蛋白）沉积密切相关，而Aβ沉积正是AD的重要病理特征之一。

张从刚教授团队通过一系列精细的实验设计，将HSV-1标记为绿色荧光蛋白（GFP）注入不同年龄段的5xFAD小鼠（一种模拟人类阿尔茨海默病的转基因小鼠）的海马区，观察到HSV-1感染不仅加速了Aβ的聚集和沉积，还导致了小鼠的认知功能明显下降。这项发现与HSV-1诱导Aβ沉积的前期研究结果相吻合，进一步证实了HSV-1感染与AD进展之间的直接联系。

研究的关键发现在于揭示了NLRP3炎症小体在HSV-1感染后被激活，这一通路的激活与Aβ沉积显著相关。NLRP3炎症小体作为一个重要的免疫传感器，通常在识别到病原体或危险信号时启动炎症反应。研究者利用NLRP3的特异性抑制剂MCC950，成功减少了HSV-1感染小鼠的Aβ沉积并改善了认知功能，证明了NLRP3炎症小体在HSV-1感染引起的AD病理中扮演核心角色。

小胶质细胞作为中枢神经系统中的免疫细胞，在维持大脑稳态和清除有害物质方面发挥着关键作用。然而，在HSV-1感染下，这些细胞的激活状态被改变，导致它们更倾向于吞噬病毒而非Aβ，从而加剧了Aβ的积累。此外，研究还发现，cGAS-STING DNA感应通路在HSV-1感染初期被强烈激活，进一步推动了神经炎症和疾病的进展。

这项研究不仅加深了我们对AD复杂发病机制的理解，还为开发针对性的治疗策略提供了新视角。通过靶向NLRP3炎症小体或其他相关固有免疫通路，如cGAS-STING途径，可能为减缓乃至阻止AD进展开辟新路径。此外，调控小胶质细胞的功能，使其更好地清除Aβ，也是潜在的治疗方向之一。

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随着对古老生物分子如Aβ、疱疹病毒及固有免疫系统在大脑疾病中作用的深入探索，科学家们正逐步揭开阿尔茨海默病等神经退行性疾病背后的秘密。清华大学的这项突破性研究，无疑为未来对抗阿尔茨海默病提供了重要的理论依据和治疗灵感，让我们对攻克这一困扰人类的顽疾充满了新的期待。

参考

Wang Z, Liu J, Han J, et al. Herpes simplex virus 1 accelerates the progression of Alzheimer's disease by modulating microglial phagocytosis and activating NLRP3 pathway. J Neuroinflammation. 2024;21(1):176. Published 2024 Jul 18. doi:10.1186/s12974-024-03166-9