圣方医药研发EA学苑专家分享：单臂研究在加速药物审批中的发展与变革

近日，圣方医药研发EA学苑举办了“加速审批中的单臂试验：适用条件与监管趋势”直播活动，旨在深入探讨单臂试验在何种条件下可以被视为适用于支持抗肿瘤药物的加速审批。此次直播由圣方医药研发副总裁兼数据科学部和药物警戒部负责人汪涛博士主持，圣方医药研发董事长兼首席科学官陈杰博士介绍了国内外单臂研究用于支持抗肿瘤药物监管审批的发展趋势和可行性，圣方医药研发高级医学总监任文晓和主任统计师陆斐楠分别从医学和统计学的视角介绍了单臂研究用于抗肿瘤药物快速审批的适用条件以及在试验设计、实施、数据分析、结果解释和监管互动等方面的考虑。

此次直播充分展示了圣方医药研发在临床试验设计、实施和数据分析等关键领域的丰富经验和创新性思维，以期为广大生物制药合作伙伴提供更好的体验。

01 单臂研究的局限性

单臂研究虽早已应用于药物研发和监管审批，但其在监管科学层面上的正式形成还是从1992年美国食品药品监督管理局（FDA）发布的快速审批指南开始。该指南的出台，标志着单臂研究在支持特定疾病领域的药物研发和监管审批中得以成型并广泛应用。在随后的近20年里，单臂研究在众多快速审批案例中发挥了关键作用。

然而，随着越来越多基于单臂试验获批的药物撤离市场，单臂研究在快速审批中的局限性也逐渐暴露出来。例如，在抗肿瘤药物研究中，基于缓解率而获批的药物，有的对患者的最终生存获益没有明显的作用，有的由于严重的副作用而导致生存时间缩短。单臂研究的不确定还在于混杂因素多且难以控制，安全评估样本量相对小，试验结论不易解释，这些问题增加了药物安全性和疗效数据解读的挑战。

02 监管层面的更新

针对上述问题，2023年3月，FDA发布了《支持抗肿瘤药物加速批准的临床试验考量》的指南草案，其中提出“鉴于单臂试验的局限性，随机对照试验（RCT）是支持加速批准申请的首选方法”。

与此同时，2023年欧洲药品管理局（EMA）也出台了相关的指南文件，对单臂研究的考量进行了详细阐述，强调了终点选择、人群明确定义等方面的重要性，并提到了如何纳入外部信息。我国国家药监局也在同年发布了关于单臂研究的指南，承认其存在的不足，并明确了其适用场景以及在开展单臂研究前需要与药品审评中心（CDE）充分沟通，确保研究设计得到认可。

03 RCT与单臂研究的互补性

RCT作为设有对照组的试验，相较于单臂研究，能够提供更为直接和可信的药物安全性和有效性的结果，在药物研发和审批中具有显著优势。但这并不意味着单臂研究完全没有价值。圣方的科学家指出，在一些RCT难以开展的情况中，单臂研究仍然是必要且可行的。

他们介绍了部分单臂试验的适用范围，包括罕见病或超罕见病的孤儿药评价、突破性治疗方法的加速审批、高度未满足的医疗需求（如严重疾病且没有治疗方法）、患者人数极少且疾病自然史清楚的情况等。在这些情况下，单臂研究可以提供有价值的数据，支持药物的研发和审批。

04 单臂研究的实际应用

据FDA的数据分析显示，从2017年1月至2023年4月，基于单臂试验的数据共有72个抗肿瘤药物获批，其中验证有效的有16个，药物撤市的有9个。根据2023年的一篇文献，我国CDE基于单臂研究的药物审批数是81个，涵盖不同肿瘤领域和药物作用机理。圣方医药研发的专家们表示，这些数据表明单臂研究在实际应用中具有一定的价值和作用。

单臂研究与RCT在药物研发和监管审批中各有其优势和局限性。随着监管环境的不断变化，两者之间的关系也在动态调整。未来，在探索新的药物和治疗方法时，如何更合理地选择和应用这两种研究方法，将是一个持续的话题。