上海市免疫学研究所叶菱秀团队综述 | 体细胞高频突变过程中的抗体基因多样化机制

近日，上海市免疫学研究所叶菱秀团队在SCIENCE CHINA Life Sciences(《中国科学：生命科学（英文版）》)在线发表题为“Molecular Mechanisms of DNA Lesion and Repair During Antibody Somatic Hypermutation”的综述文章。该综述全面总结了抗原特异性多样化抗体生成的机制，特别关注了抗体基因高频点突变以及低频片段缺失或插入的产生机制，为疫苗的设计以及广谱中和抗体的生产提供了理论依据。

在免疫系统中，抗体是由B细胞生产和分泌的特异性免疫球蛋白（Ig），具有独特的识别和结合抗原的能力，在抵御病原体入侵方面发挥着不可或缺的作用。然而，抗体的多样性和高效性并非天生具备，而是通过一系列精细调控的分子机制实现的。体细胞高频突变（SHM）是抗体多样化过程的一个重要环节，在该过程中，抗体基因会发生一系列的突变事件，包括点突变、片段缺失或插入，从而改变抗体的氨基酸序列，影响其与抗原的亲和力。这些突变事件的产生机制一直是基础免疫学研究的热点。

在体细胞高频突变过程中，激活诱导的胞苷脱氨酶AID可以与单链DNA结合，并将胞嘧啶（C）转变为尿嘧啶（U），造成U:G错配。该错配可以被碱基切除修复（BER）或错配修复（MMR）途径的相关因子识别，在跨损伤修复DNA聚合酶的参与下产生点突变、片段缺失和片段插入。这些突变事件发生的频率不同，产生的机制也不同。该综述系统阐述了这些突变事件产生的分子机制。C/G位点的突变主要是通过DNA复制或BER途径产生，A/T位点的突变主要是通过MMR途径产生。片段缺失或插入主要是通过BER途径产生，其中1 bp的片段插入也可以通过MMR途径产生。

SHM过程中点突变产生的分子机制

AID引起的U/G损伤既可以被完美修复，也可以通过DNA复制产生C/G位点的转换突变，通过BER途径产生C/G位点的转换突变和颠换突变，通过MMR途径在A/T位点产生点突变。

跨损伤修复DNA聚合酶在抗体基因突变事件的产生过程中发挥着关键作用。该综述详细总结了9种跨损伤修复DNA聚合酶在体细胞高频突变过程中的不同功能，比如Polη主要负责产生A/T位点的突变和1-bp的片段插入，REV1主要负责C/G位点的颠换突变，Polλ主要参与长片段插入的产生。

SHM过程中片段缺失和插入产生的分子机制

SHM过程中的片段缺失或插入主要是通过BER途径产生，参与产生片段缺失或插入的关键因子有所不同。此外，1-bp片段插入还可以通过MMR途径产生。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的副研究员郝茜为该综述的第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的叶菱秀研究员为该综述的通讯作者。该综述得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海交通大学2030计划的资助。