《科学》：“格局”打开，记忆自来！科学家首次发现，神经元染色质开放性是记忆形成的关键

*仅供医学专业人士阅读参考

不知道你有没有想过这个问题。

我们的大脑里有上百亿个神经元，每次形成一个记忆都只会使用其中极小一部分神经元；那么大脑选择承担记忆重任的神经元，究竟是随机的，还是自有一套标准？

上周五，由瑞士洛桑联邦理工学院Johannes Gräff领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一项重要研究成果，帮我们解开了上述谜团。

Gräff团队发现，记忆的形成与神经元染色质的表观遗传学特征有关。那些优先被招募参与记忆形成的神经元，它们的染色质中有很多高乙酰化组蛋白，染色质处于开放状态。值得注意的是，促进神经元染色质打开，可以提升记忆；而让神经元染色质关闭，会阻碍记忆的形成。

这一发现让我们对记忆的形成有了更深入的认知，为提升记忆药物的开发提供了潜在的靶点。

▲论文首页截图

作为一名神经学家，Johannes Gräff对记忆的形成过程非常着迷。

他很早就注意到，记忆的形成往往只需要很少的神经元，然而被选中的神经元与没被选中的神经元相比，看上去似乎也没啥差别。那么，肩负记忆重任的神经元究竟是如何被选中的呢？

Gräff和他的团队打算从他们最关注的神经表观遗传学角度探索上述问题。

他们的研究对象是小鼠外侧杏仁核（LA），它是巴甫洛夫恐惧学习过程中突触可塑性的关键部位。初步研究发现，杏仁核主要神经元的染色质压实存在异质性，而且恐惧学习会诱导染色质整体松弛。

随后，他们分析了染色质组蛋白乙酰化（染色质可塑性的主要调节因子）的水平。果不其然，外侧杏仁核（LA）主要神经元的组蛋白乙酰化水平也存在异质性。尤其是在cFos阳性神经元（活跃的神经元）中，组蛋白第3亚基27号赖氨酸的乙酰化（H3K27Ac）水平显著更高。

▲H3K27Ac水平的比较

既然H3K27Ac的水平与记忆有关，Gräff团队就尝试探索调节H3K27Ac的水平对记忆的影响。

他们选择了两个组蛋白乙酰转移酶（HATs）——CBP和KAT5，以及一个对照蛋白eGFP，将它们分别构建到慢病毒载体中，分别注射到不同小鼠的外侧杏仁核中。随后，让小鼠开始恐惧学习。

研究结果表明，过表达CBP或KAT5，会提升H3K27Ac水平，促进记忆路径的形成；而抑制CBP的表达，会抑制记忆路径的形成。

▲CBP或KAT5会提升H3K27Ac水平

接下来，Gräff团队借助于单核（sn）多组测序同时评估染色质可及性（snATAC-seq）和基因表达（snRNA-seq）的变化。

他们发现，CBP和KAT5的过表达引起的启动子可及性与转录上调，存在高度的功能重叠，尤其是与突触相关的基因。例如与突触功能相关的基因，以及神经元兴奋性和激活有关的基因等。这说明，CBP和KAT5的过表达，通过这些方式促进神经元向激活状态过渡。

▲受CBP和KAT5过表达调控的基因

（DA：可及性；DE：差异表达基因）

从功能的角度来看，CBP和KAT5过表达会增加神经元的内在兴奋性，并诱导突触重塑。从小鼠的表型来看，CBP和KAT5过表达会有助于记忆的保持，而抑制这两个蛋白的表达则会破坏记忆保持。

在研究的最后，Gräff团队基于单细胞分辨率的实时成像技术，证实组蛋白乙酰化确实与神经元的内在兴奋性相关联。

▲机制示意图

总的来说，Johannes Gräff团队这项研究成果证实，染色质开放性和可及性更高的神经元，更有可能被大脑招募去参与记忆的形成。

值得注意的是，在这个研究中，Gräff和他的同事已经证明，通过干预染色质组蛋白的乙酰化水平，可以改善小鼠的记忆。因此，未来有望围绕研究发现的通路，开发出提升记忆力的药物，以改善痴呆症等患者的认知功能。

还有一个可能性，是找到影响染色质表观遗传修饰的可调节因素，例如探索下睡眠等是不是会影响神经元染色质的可塑性，进而增强记忆。如果这些可调节因素被发现，改善记忆的方法或许会更便捷。

参考文献：

[1].Giulia Santoni et al. ,Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation. Science 385, eadg9982(2024). DOI:10.1126/science.adg9982

本文作者丨BioTalker