脑声问答（106）期丨APP/PS1转基因小鼠性别&年龄等因素对行为实验影响

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在使用APP/PS1转基因小鼠模型进行阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关研究时，小鼠的性别和年龄是两个重要的变量，它们可以显著影响实验结果。

性别差异：

一些研究表明，雌性APP/PS1小鼠比雄性小鼠更容易形成淀粉样蛋白斑块，尤其是在老年阶段。雌性小鼠通常表现出更高的神经炎症水平，这可能与雌激素的作用有关。

雌性小鼠在12个月和17个月大时，淀粉样蛋白负荷和斑块数量随年龄显著增加，比同龄的雄性小鼠承受更大的淀粉样蛋白负荷。

雌性小鼠在认知功能测试中可能表现出不同的结果，尤其是在空间记忆和学习任务中。这可能是由于雌激素对大脑功能的调节作用。雄性小鼠在某些行为测试中可能显示出更高的焦虑水平，这可能与雄性激素的影响有关。在某些研究中，雌性APP/PS1小鼠在IntelliCage任务中表现更好，而雄性在Morris水迷宫任务中表现更佳。

年龄差异：

APP/PS1转基因小鼠在大约４个月皮层开始出现淀粉样斑块，在大约６个月时海马中出现淀粉样斑块，并且随着年龄的增长而增加大小和数量。随着年龄的增长，APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白斑块逐渐增多，病理特征变得更加明显。通常在6个月大时开始出现明显的淀粉样蛋白沉积，到12-18个月时达到高峰。tau蛋白的异常磷酸化也是AD的一个重要标志，通常在12个月左右开始出现，并随年龄增长而加剧。APP/PS1小鼠的脑内病理学变化，如Aβ沉积和星形胶质细胞的活化、增生，也可能影响行为学实验的结果。这些变化通常与年龄相关，并且在不同性别的小鼠中可能表现出差异。

随着年龄的增长，APP/PS1小鼠的行为学表现会发生变化。例如，有研究表明，APP/PS1小鼠在9、12、15和18个月大时，其长期非认知行为会发生变化，这包括运动、探索和风险评估行为的下降。此外，6月龄的APP/PS1小鼠在空间学习记忆能力上明显降低，而7月龄时海马结构及细胞形态出现明显异常。

在早期阶段（3月龄），APP/PS1小鼠可能不会表现出明显的行为学异常。例如，3月龄的APP/PS1小鼠与野生型小鼠在运动能力、探索行为、学习与记忆能力等方面的差别可能还不显著。

在6月龄这个年龄段，APP/PS1小鼠开始表现出一些认知功能的下降。例如，它们在Y迷宫实验中的自主返回率显著增加，表明工作记忆能力受损。在T迷宫实验中，它们的得分和记忆时间较野生型小鼠显著下降，表明学习能力和记忆提取能力减弱。

9月龄的APP/PS1小鼠在旷场实验中可能表现出探索活性降低和焦虑倾向。此外，它们的海马区域开始出现Aβ沉积和星形胶质细胞数量增加，这些病理变化可能导致认知行为的异常。

在12月龄时，APP/PS1小鼠的探索活性进一步降低，并且可能表现出更明显的焦虑倾向。此时，它们的病理特征，如Aβ沉积和星形胶质细胞的活化、增生，可能更加明显。

在更高龄（15-18月龄）的APP/PS1小鼠中，长期非认知行为变化可能更加显著，包括运动、探索和风险评估行为的下降。这些行为学变化与AD病理学的进展有关。

综上所述，APP/PS1小鼠的行为学特征随着年龄的增长而逐渐恶化，这些变化与AD的病理学特征紧密相关。

行为学实验评估上的差异：

采用APP/PS1双转基因小鼠与野生型小鼠两种动物，比较验证学习记忆相关行为学实验特点发现，APP/PS1小鼠的运动能力比同月龄WT小鼠弱，表现在规定时间内的运动距离显著低于WT小鼠。APP/PS1小鼠的的运动能力、探索能力、活跃性较WT小鼠更差。基于APP/PS1双转基因小鼠与WT小鼠实验比较发现，

在Y迷宫中，同月龄的APP/PS1小鼠与WT小鼠的工作记忆能力有明显差异，APP/PS1小鼠较WT小鼠自主交替率显著降低，以及自主返回率显著增加。对比不同月龄的同类型小鼠发现，两种小鼠的工作记忆能力均随月龄增加而下降，且APP/PS1小鼠相比于WT小鼠下降更明显。说明APP/PS1小鼠工作记忆能力显著低于WT小鼠。

在Ｔ迷宫中，APP/PS1小鼠相比于WT小鼠的学习记忆能力差，表现为记忆的存储和提取较慢，提取的准确率较差。

在新物体识别实验中，对比两种小鼠的新物体识别能力，通过对比两种小鼠的短时识物记忆和长时识物记忆两个方面，并未发现显著性差异，这与学习和测试阶段的间隔时长存在密切关系，测试和训练阶段间隔24h，可能两种小鼠的都遗忘了对旧物体的识别记忆。

在旷场实验中，WT小鼠的运动能力、探索能力和活跃性均显著高于APP/PS1小鼠，对旷场的畏惧程度和焦虑程度低于APP/PS1小鼠，也存在显著差异性。

在转棒实验中，APP/PS1小鼠与WT小鼠的中枢协调能力无显著差异性。雌性小鼠因受雌激素影响，在行为学实验中，经常表现出异常的行为，如潜伏期过长、易焦虑等情况。通常情况下，行为学实验选择雄性小鼠会使实验结果更加稳定。