唤醒休眠-治疗AD新方法！Adv Mater｜复旦大学蒋晨：多肽-药物偶联物递释系统唤醒休眠胶质细胞治疗阿尔茨海默病

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阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经系统退行性疾病，目前缺少有效抑制其进展的治疗手段，使其成为临床上最为难治的脑部疾病之一。近期研究表明，脑内微环境中细胞的表型及代谢功能等与AD的进程高度相关。针对AD微环境阶段性变化的特征来设计治疗策略具有重要的意义。

在前期工作中，蒋晨教授团队针对AD早期炎症微环境设计了一种多肽药物偶联物(PDC)。该PDC以神经元维持自身氧化还原平衡关键靶点Nrf2和微环境中高水平的活性氧(ROS)为切入点，借助PDC为工具高效递送Nrf2激活多肽入脑，从而实现神经保护、小胶质细胞转型和缓解神经炎症的目的。相关研究发表于期刊Advanced Materials(DOI:10.1002/adma.202100746)。由于AD的早期诊断仍是巨大挑战，因此目前仍缺乏针对大量中晚期AD患者的有效治疗策略。

2024年9月26日(当地时间)，复旦大学药学院蒋晨教授，于期刊Advanced Materials发表题为“A Peptide-Drug Conjugate-Based Nanoplatform for Immunometabolic Activation and In Situ Nerve Regeneration in Advanced-Stage Alzheimer's Disease”的论文。在该工作中，团队基于前期对PDC的研究基础，构建了一种PDC共递送平台。首先合成了偶联胶质细胞调控药物的两种PDC，通过静电吸附和共价交联的方式搭载于聚多巴胺(PDA)纳米粒表面。经静脉注射后，该递送平台通过转胞吞作用跨过BBB，在脑内炎症微环境中解离并释放两种PDC靶向胶质细胞。羟基氯喹(HCQ)被靶向递入小胶质细胞，激活免疫反应并恢复能量代谢。而全反式维甲酸(ATRA)被靶向递入星形胶质细胞，促进其转分化，同时减轻炎症水平。该研究摒弃了传统以神经元为核心的脑部疾病治疗策略，展示了一种调控休眠胶质细胞治疗AD的新方法。同时，该研究提供了一种PDC靶向递送的新策略，为疾病的多靶点治疗提供新的思路。

该递送系统呈现球形结构，粒径约为75nm左右。经体内外实验验证，DA-PPHATK@PDA能够选择性靶向胶质细胞，激活小胶质细胞代谢-免疫网络，促进毒性蛋白降解；推动星形胶质细胞干性激活，原位产生成熟功能性神经元。此外，在递送系统制备过程中意外发现交联剂的加入能够诱导FRET效应产生，从而实现AD转基因小鼠脑内炎症诊断。

图1. DA-PPHATK@PDA共递释系统的制备过程及调控休眠胶质细胞机制的示意图

图2. DA-PPHATK@PDA结构示意图及其体内外调控效果

目前AD治疗仍面临着很多挑战，其原因可能是发病机制复杂且未明、异质性较强且会伴随其它疾病的发展。越来越多的研究表明，多靶点协同治疗对于AD具有重要意义。该研究所提出的PDC平台具有通用性，通过合理设计能够按照一定比例负载多种药物从而达到多靶点治疗的目的。此外，研究者强调了针对AD疾病进展阶段性变化的脑内微环境进行合理化设计，有利于其向精准医学的领域发展。最后，研究者发现的交联诱导FRET效应有望成为AD早期脑内炎症诊断的有利工具。

复旦大学博士研究生刘沛鑫为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。

注：文中插图源于  Advanced Materials

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