Science Bulletin | 浙江大学杨巍团队揭示TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程

蛋白质从其祖先形式过渡到当前形式，通常伴随着功能的增加或减少、寡聚体状态的改变或底物特异性的变化。蛋白质的氨基酸替换与其功能改变息息相关，在物种的演化和环境适应中起着关键作用。了解某类蛋白质氨基酸组成和结构的演化历程，以及这种变化与其功能演化的关系，对蛋白质的结构和功能研究十分重要，也有利于加深对生命活动基本过程的认识。

近日，浙江大学一带一路国际医学院/附属第四医院杨巍教授团队在Science Bulletin在线发表题为“Evolutionary trajectory of TRPM2 channel activation by adenosine diphosphate ribose and calcium”的研究论文，通过对蛋白质序列的分子进化分析，结合点突变和膜片钳等技术手段，系统性地揭示了TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程，发现了TRPM2通道从海葵，青鳉鱼，斑马鱼到人类历经了三个阶段演变，为其他转运蛋白、通道蛋白的分子演化研究提供了新思路。

TRPM2是一种可通透钙离子的非选择性阳离子通道，介导了氧化应激相关疾病如缺血再灌注损伤、糖尿病和神经退行疾病等。TRPM2作为最古老的离子通道之一，不仅在早期后生动物（如单细胞原生动物）和海葵等动物中有表达，也广泛存在于包括无脊椎动物和脊椎动物在内的所有后生动物中，十分适合用于研究TRPM家族乃至TRP离子通道超家族演化历史。

研究团队系统分析了从无脊椎动物到脊椎动物280多个物种的TRPM2蛋白质序列，结合实验证据，首次提出了TRPM2通道被ADPR和Ca2+激活的模式演化经历了三个阶段：（1）以海葵TRPM2 （nvTRPM2）为代表的，存在于无脊椎动物中的简单模式；（2）以青鳉鱼TRPM2（olTRPM2）为代表的，存在于软骨鱼和绝大多数硬骨鱼中的中间模式；（3）以小鼠、人TRPM2（mmTRPM2，hsTRPM2）为代表的，广泛存在于少数硬骨鱼类，以及两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类中的复杂协同模式。

此外，研究团队发现的以青鳉鱼TRPM2（olTRPM2）为代表新群体（intermediate TRPM2）具有新颖的门控模式，填补了TRPM2通道门控演化的缺失环节。该研究还指出，一个重要位点的许可突变（对应于hsTRPM21349位点）指示了通道C末端的NUDT9-H结构域能否作为配体结合位点参与通道激活，该位点由祖先形式的天冬氨酸D变为组氨酸H时，通道C末端的NUDT9-H结构域获得了参与通道激活的能力。该事件发生于约3.5-4.3亿年前，脊椎动物从水生到陆生过渡的时期。研究人员推测环境中的氧气水平可能在TRPM2通道的演化中发挥重要作用。总之，该研究可以为其他离子通道和受体蛋白的分子进化研究提供新范式。

模式图 TRPM2离子通道配体激活模式的演化历程

浙江大学医学院蛋白质平台的马骋博士，浙江大学基础医学院博士生骆燕萍和张聪毅为该文共同第一作者，浙江大学一带一路国际医学院/附属第四医院杨巍教授为通讯作者。该研究得到了浙江大学医学院张国捷教授，英国利兹大学/新乡医学院江林华教授，浙江大学医学院杨帆教授，罗建红教授和余沛霖教授等的大力支持。