尿激酶在血液透析CUFF导管中的应用

上世纪50年代，科学家发现尿液和眼泪中的某种成分被证实具有溶解纤维蛋白原或促进血栓溶解的功效，人们才确认尿液中的确是含有有机物的。这就是发现尿激酶（正式名称为Urokinase plasminogen activator）的开端。但是尿液中Urokinase的含量仅有10-15ng/ml，从1吨的尿液中最多也只能采集15mg的稀有蛋白质。直接从人的尿液里提取尿激酶成本较高，尿激酶的获得并不仅限于从尿液中提取。伴随着硅胶和离子交换树脂的进步和dye-ligand的发展，用色谱法分离尿激酶变得可能。1978年Abott Laboratories成功通过细胞培养生产出了这种尿激酶，并获得了药物批准。命名为Abbokinase。在经历过种种困难之后，现在尿激酶的生产主要是依靠基因重组技术（从转基因仓鼠的卵巢细胞中培养出来）人为合成出来，尿激酶的生产不再依赖于人体细胞，这样的生产方式将上述说的种种细菌病毒感染风险降到了最低。

尿激酶是由人肾小管上皮细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种碱性蛋白，由二条多肽链组成，等电点在PH8.7左右。为白色非结晶状粉末，易溶于水。稀溶液性状不稳定，必须新鲜配用，且不得用酸性溶液稀释。冻干状态较稳定。尿激酶是专一性很强的蛋白水解酶。对合成底物的活性与胰蛋白酶和纤溶酶近似，也有酯酶的活力。无抗原性，不使体内产生抗体。尿激酶在肝脏中代谢，体内半衰期为14±6min，肝功能不全患者的半衰期有所延长。少量药物随胆汁和尿液排出体外。尿激酶主要由高分子量尿激酶(H-UK，HMW-tcu-PA)，分子量为54000和低分子量尿激酶(L-UK，LMW-tcu-PA)，分子量为34000组成。前者为天然存在形式，后者为H-UK的降解产物。这两种UK均有生物活性，但从体外进行的酶动力学试验和临床表明，H-UK比L-UK更有效。

我们临床中用到的注射用尿激酶，辅料：人血白蛋白、右旋糖酐20、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠。性状：为白色或类白色的冻干块状物或粉末。规格：1万单位、10万单位、25万单位、50万单位。

尿激酶的作用机制

直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12-24小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间有明显的相关性。

尿激酶的不良反应

本品临床最常见的不良反应是出血倾向，使用剂量较大时可有出血现象。以注射或穿刺局部血肿最为常见。其次为组织内出血，发生率5%-11%，多轻微，严重者可致脑出血。本品用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现房性或室性心律失常，发生率高达70%以上。需严密进行心电监护。本品抗原性小，体外和皮内注射均未检测到诱导抗体生成。因此，过敏反应发生率极低。但有报告，曾用链激酶治疗的病人使用本品后少数人引发支气管痉挛、皮疹和发热。也可能会出现头痛、头重感、食欲不振、恶心、呕吐等胃肠症状。

尿激酶的禁忌症

绝对禁忌症：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。

相对禁忌症：包括延长的心肺复苏术、严重高血压、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。

尿激酶使用的注意事项

1.应用本品前，应对病人进行红细胞压积、血小板记数、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血激活酶时间（APTT）及优球蛋白溶解时间（ELT）的测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围内。

2.用药期间应密切观察病人反应，如脉率、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等，至少每4小时记录1次。如发现过敏症状如：皮胗、荨麻疹等应立即停用。

3.静脉给药时，要求穿刺一次成功，以避免局部出血或血肿。

4.动脉穿刺给药时，给药毕，应在穿刺局部加压至少30分钟，并用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。

5.下述情况使用本品会使所冒风险增大，应权衡利弊后慎用本品。

（1）近10天内分娩、进行过组织活检、静脉穿刺、大手术的病人及严重胃肠道出血病人。

（2）极有可能出现左心血栓的病人，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤。

（3）亚急性细菌性心内膜炎患者。

（4）继发于肝肾疾病而有出血倾向或凝血障碍的病人。

（5）孕娠妇女、脑血管病患者和糖尿病性出血性视网膜病患者。

6.不得用酸性溶液稀释，以免药效下降。

7.影响血小板功能的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、保太松等不宜合用。肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以免出血危险增加。

导管功能不良定义

国外指南认为导管流量小于300ml/min，或者当血泵流量小于300ml/min时，动脉压小于250mmHg，或者静脉压大于250mmHg时，认为导管功能不良。鉴于国内患者体重普遍低于国外患者，我国专家组认为在我国成年人导管血流量小于200ml/min，或血泵流量小于200 ml/min时，动脉压小于250mmHg，或者静脉压大于250mmHg时，无法达到充分性透析，确定为导管功能不良。

纤维蛋白鞘和血栓是导管功能不良的主要原因之一，良好的置管技术和理想位置可以大大减少其发生率。采用标准的封管技术，根据导管容量正确使用封管肝素浓度和容量也是减少导管功能不良的重要环节。

尿激酶使用方法一

针对导管流量不佳，给予生理盐水10ml+尿激酶10万单位配置，按动静脉端管容量封管30min， 30min后抽出尿激酶评估导管。或者每隔10分钟往导管里推注0.3ml尿激酶溶液，30min后抽出尿激酶。如果反复出现透析管流量不佳，说明血栓或蛋白纤维鞘形成较多且陈旧，可使用生理盐水10ml+尿激酶20万-50单位配置，具体操作方法同上。

一旦患者出现导管流量不佳，后续几次透析均应每次用尿激酶处理，直至不用尿激酶封管透析能顺利完成为止，后续建议每1-2周预防性尿激酶封管1次，（或采用肝素联合尿激酶封管，封管液配制方法：尿激酶10万单位+肝素钠12500 IU+生理盐水3 mL。）特殊情况暂停尿激酶封管：女性月经期，有活动性出血者。

针对导管无流量，使用20ml空针连接阻塞端导管进行回抽，回抽至2.5～5ml夹闭导管夹，使导管管腔内形成负压，给予生理盐水5ml+尿激酶10万IU配置液注射器连接导管，利用负压使配置液吸进管腔，保留30mim后更换20ml空针重新抽吸管腔试通畅程度，若仍欠通畅，可反复上述操作3次。单侧或两侧均不畅，均采用此方法进行溶栓。

尿激酶使用方法二

持续导管动静脉端内泵入尿激酶。给予生理盐水50ml+尿激酶10万单位配置，动静脉端各分25ml溶液持续泵入，泵入时间为1-2小时。如果反复出现透析导管流量不佳，一般给予生理盐水50ml+尿激酶20-30万单位配置，动静脉端各分25ml溶液持续泵入，时间为1-2小时。注意出血风险。

尿激酶使用方法三

给予生理盐水50ml+尿激酶20-30万单位配制，动静脉端各25ml持续泵入，调节微量泵以3ml/h的速度泵入，8h泵完，泵完后将10万单位的尿激酶溶于5ml生理盐水中，以2.5ml正压封管于导管的动静脉端，每日1次，约2～3次，直至下次血液透析时评估导管通畅度及血流量。导管通畅后最好每周或每月泵一次尿激酶以避免纤维鞘形成。