IF 42.8！通过生物正交光催化邻近标记实现的原位溶酶体蛋白质组学

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溶酶体蛋白质组的原位破译对于了解细胞过程和疾病至关重要，但由于其消化的酸性环境使邻近标记酶不相容，因此具有挑战性。在这里，我们开发了一种光催化邻近标记技术 CAT-Lyso，用于原位溶酶体蛋白质组学。通过采用靶向溶酶体的光催化剂/硫代醌金属化物标记探针对，CAT-Lyso 能够通过光氧化还原催化产生反应性硫代醌金属化物中间体，从而促进不同细胞系中的高效溶酶体蛋白质组标记，包括难以转染的巨噬细胞 （RAW264.7） 和 B 淋巴细胞 （Raji）。CAT-Lyso 成功鉴定了细胞类型特异性溶酶体蛋白质组学模式，并发现了以前未识别的溶酶体蛋白，例如 SCAMP3、NAGPA、GLG1 和 MFSD14B。此外，CAT-Lyso 能够在雷帕霉素介导的 mTOR 抑制等扰动下定量分析溶酶体蛋白质组动力学，揭示了明显的铁蛋白自噬，在癌细胞中引发协调不稳定的抗铁程序。CAT-Lyso 具有原位标记、非遗传作、高特异性和光可控性，为研究生命系统中的溶酶体蛋白质组动力学提供了强大的工具。

创新点

1.提出了基于光催化邻近标记的技术（CAT-Lyso），解决了溶酶体酸性环境对传统标记方法的不兼容问题。

2.通过光氧化还原催化，产生反应性硫代醌金属化物中间体，提供了一种新的溶酶体蛋白质组学标记方式。

3.成功实现了对不同细胞系（包括巨噬细胞和B淋巴细胞）中溶酶体蛋白的高效标记，扩展了溶酶体蛋白质组学的应用范围。

4.揭示了以前未识别的溶酶体蛋白，为溶酶体的功能研究提供了新的线索。

5.该技术具有原位标记、非遗传、光可控的特点，突破了传统标记方法的局限，具有广泛的应用前景。

对科研工作的启发

1.这种光催化邻近标记技术提供了一种新的思路，可以应用于其他难以标记的细胞器或生物大分子的研究。

2.技术的可控性和高特异性启发了在细胞过程动态监测中的新方法，特别是在细胞信号转导和蛋白质相互作用的研究中。

3.新的溶酶体蛋白质组学模式展示了溶酶体在细胞类型特异性中的重要作用，启发了更多关于细胞内溶酶体功能的深入探索。

4.利用CAT-Lyso进行溶酶体蛋白质组学的定量分析，能够为疾病模型，尤其是癌症、免疫相关疾病等的研究提供更加精细的分子信息。

5.该技术可为生命科学领域的多种研究提供工具支持，尤其是在解析复杂生物系统中的动态过程。

思路延伸

1.可结合该技术对其他细胞器的蛋白质组学进行原位标记，为细胞器之间的协作机制提供更深入的了解。

2.可进一步结合质谱技术提升标记蛋白的鉴定和定量分析能力，增强对溶酶体及其他细胞组分的解析深度。

3.未来可以拓展该技术用于动态监测细胞过程中的蛋白质修饰变化，尤其是在疾病进程中。

4.将该技术应用于药物筛选和机制研究，探索溶酶体相关药物靶点的开发。

5.考虑与CRISPR技术结合，实现更精准的溶酶体蛋白质组学分析，推动个性化医疗和基因治疗的研究。

在医学领域的应用

1.癌症研究：CAT-Lyso可用于深入研究癌细胞中的溶酶体蛋白质组学模式，揭示癌细胞如何通过溶酶体调节抗铁程序，以应对氧化应激和治疗干扰，从而为抗癌疗法的开发提供新的靶点。

2.免疫疾病：通过标记和定量分析免疫细胞（如巨噬细胞、B淋巴细胞）中的溶酶体蛋白，CAT-Lyso能够帮助揭示免疫反应中的关键机制，助力免疫疾病（如自身免疫病）的早期诊断和治疗。

3.神经退行性疾病：该技术能够监测神经细胞溶酶体的动态变化，有助于了解阿尔茨海默病等神经退行性疾病中溶酶体的功能失调，为疾病的早期检测和药物研发提供新的策略。

4.药物开发与筛选：CAT-Lyso能在不同药物治疗过程中定量分析溶酶体蛋白质组的变化，为新药物的开发、机制探索以及药物反应的个体化提供强有力的支持。

5.个性化医疗：通过对不同患者的溶酶体蛋白质组学模式进行原位分析，CAT-Lyso可为临床提供更精确的分子诊断，帮助实现基于患者溶酶体功能状态的个性化治疗方案。

通过生物正交光催化邻近标记实现的原位溶酶体蛋白质组学

Nature Catalysis ( IF 42.8 )

Pub Date : 2025-02-13

DOI: 10.1038/s41929-025-01298-6

Yan Zhang, Ziqi Liu, Nan Zhou, Fuhu Guo, Haotian Guo, Xinyue Chen, Shengnan Qin, Peng R. Chen, Xinyuan Fan

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