早期宫颈癌：微入路手术降低了生存率

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在给各位看官呈现由MD安德森癌症中心Rauh-Hain教授主持的大型癌症数据库的数据分析之前，讨论一下真实世界研究（Real-WorldStudy，RWS），以及形成真实世界证据（Real-WorldEvidence，RWE）的基础。

数据是开展真实世界研究（Real-World Study，RWS），形成真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）的基础。按照数据获取方式，RWE 可分为前瞻性收集的数据（如实效性临床试验和患者登记研究）和回顾性数据库的数据。近年来，回顾性数据库研究越来越受医疗卫生决策者、临床医生、研究者的重视，相关研究报告也越来越多。

RWS是起源于实用性的临床试验，是从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。RWS的形式包括观察性队列、登记和管理型数据库。

RWS具有以下特点：研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；受试者的选择一般不加特别的限制条件；干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法。RWS的来源广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和app、患者登记项目，甚至社交媒体。FDA认为：这些资源的合理使用可以产生一些新的价值；研究的结论可直接推之于临床实践。

RWS不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。

近年来，虽然此类研究数量急剧增长，但回顾性数据库的利用存在很多问题： 过度强调回顾性数据资源的价值和重要性，对回顾性数据处理的复杂性认识不够；强调回顾性数据的海量信息，却忽略了数据质量的重要性； 对回顾性数据库认识不全面，低估了这些数据可能产生的重要研究证据。

回顾性数据库研究本质属于临床研究范畴。但在研究思维和形式上与传统临床研究存在较大的差异，主要表现在以下几个方面：第一，回顾性数据库本身并非一个研究数据库；这些数据库的主要目的更多是用于医疗和决策的管理（如医院电子病历数据或医保数据）。第二，在使用数据库开展研究时，研究假设的产生通常是在已有数据的基础上。因此，这些数据是否可解决临床问题，可以解决什么样的临床问题，是开展回顾性数据库研究前需要考虑的重要问题。第三，数据库通常储存了海量、多样化的信息，因此具备了医疗大数据的重要特征，很多时候也被称为医疗大数据（health big data）。海量多样的数据形式决定了回顾性数据库研究的核心是如何挖掘及清理海量数据。这一过程通常需要方法学家、临床专家和信息专家的参与，并借助多种信息技术、统计软件来实现，更强调多学科合作。

基于观察性设计的 RWS 在临床和卫生管理领域有极大的应用价值，在临床研究中应用更为广泛，但一定要谨记：数据不等于证据。

研究背景

由MD安德森癌症中心Rauh-Hain教授主持、联合了哈佛大学、哥伦比亚大学和西北大学；还包括两个大型癌症数据库的数据分析，重点比较两种不同手术方案患者之间的长期生存率。

IA2或IB1期的宫颈癌患者主要是行根治性子宫切除术。考虑到传统开腹手术具有较多手术并发症，在缺乏高级别证据支持宫颈癌微入路手术时，指南就将微入路手术作为早期宫颈癌的另一标准术式。本研究通过分析两大癌症中心的数据，比较两种术式的宫颈癌患者的全因死亡率，并计算微入路手术前后宫颈癌4年相对生存率的趋势。

研究方法

患者水平分析（patient-level analysis）纳入标准：美国国家癌症数据库在2010—2013年诊断为IA2或IB1期的宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者，将根治性手术作为首选治疗。使用基于倾向性评分的逆处理概率加权法分析，通过加权秩序检验和加权生存函数对全因死亡率进行比较。

中断时间序列分析（interrupted time-series analysis）检验生存结局与微入路手术是否有因果关系。纳入SEER在2000—2010年诊断为早期宫颈癌行根治性手术的患者。将4年相对生存率作为观察结局分析生存趋势。

研究结果

共纳入2461名患者，1225（49.8%）名行微入路手术的患者较行开腹手术的患者，白种人、私人保险、社会经济状态良好的比例更高，肿瘤的体积更小、分化级别更低、诊断时间更晚。

倾向评分加权分析中，中位随访时间45个月，微入路手术者4年死亡率为9.1%，开腹手术者为5.3%（HR，1.65；95%CI，1.22-2.22，P=0.002）。微入路手术患者和开腹手术患者的宫旁受累率、切缘阳性率、淋巴结阳性率、LVSI阳性率以及辅助化疗或放疗的治疗率均相似。

中断时间序列分析中，在实施微入路手术之前（2000—2006年），行根治性子宫切除术的宫颈癌患者的4年相对生存率比较稳定（每年百分比变化，0.3%，95%CI-0.1-0.6）。2006—2010年逐渐实施微入路手术的同时出现了4年相对生存率每年下降0.8%（95%CI，0.3-1.4；P=0.01）。

讨论

本研究结果意味着早期宫颈癌患者微入路手术较开腹手术有更高的死亡风险。与既往回顾性研究结果不同，并且与目前的宫颈癌治疗共识有矛盾。本研究发现微入路手术者发病年龄更小、社会经济水平更高、肿瘤分化等级更低，这些因素均是生存结局的良好预后因素。另外，其他不可预知的混杂因素，如HIV和吸烟，不仅是宫颈癌生存结局的不良预后因素，也与患者的社会经济状态低下有关，这类患者同时更倾向行开腹手术。既往回顾性研究并未校正上述变量的不均衡分布，遂得出微入路手术生存结局不劣于开腹手术的结论。既往研究的样本量相对较少，随访时间相对较短。例如，Nam等人分析了526名IA2或IIA期宫颈癌患者行腹腔镜手术或开腹手术，结果示行微入路手术者相较于开腹手术者并未明显升高死亡风险（HR，1.46；95%CI，0.6-3.4）。然而，此研究观察到的风险比与本研究类似（HR，1.65），但鉴于Nam等人的研究仅观察到23例死亡患者，其检验两组生存差异的效能不足。本文通过多种统计分析方法均得出一致的结论，研究结果在敏感性分析中稳定性良好。

另外，既往通过国家癌症数据库比较早期卵巢癌和内膜癌微入路手术和开腹手术生存结局的研究，并未发现微入路手术劣于开腹手术。这意味着微入路手术对宫颈癌的负性生存率影响是特殊的。

目前本研究最主要的局限性是不能解释为什么微入路手术与生存期缩短相关。作者提出了3种解释：微入路手术的切除范围可能受限。例如，开腹手术可更大程度的将子宫牵拉至前方，使骶韧带和宫旁组织得到更大范围的切除。本研究并未发现切缘阳性对生存率有统计学意义，但肿瘤紧邻手术切缘的情况更多发生在行微创手术的患者中，也许可以解释两者的生存差异；举宫器在微入路手术中的反复操作可能造成肿瘤细胞播散；微入路手术本身不劣于开腹手术，而是外科医生对开腹手术更具经验。如果本研究结果是微入路手术学习曲线所致，两组患者的生存差异可能随着外科医生的经验丰富而减小。目前仍需要更多的研究去探讨此机制。

本研究的另一局限性来源于使用的数据库：国家癌症数据库缺少关于肿瘤复发或死亡原因的信息；数据仅来自美国，研究结果不能直接推广到其他地区；SEER的患者不均衡，非白色人种比例更大、社会经济地位更低下；纳入的国家癌症数据库和SEER的患者可能有重叠；不能保证两数据库的数据准确性；由于亚组分析中死亡病例少，不能精确评估微入路手术和全因死亡率间的联系。

另外，本研究通过中断时间序列分析发现，美国在2006年开始广泛实施微入路手术，与此同时，宫颈癌患者的4年相对生存率开始呈每年下降趋势。排除了患者选择偏倚的影响，两者同时发生，应考虑相对生存率下降与微入路手术的实施具有相关性。

总结：IA2或IB1期宫颈癌患者行微入路手术降低生存率。

文章来源：张师前微信公众号

原文标题：【手术入路风波：从RCT到真实世界研究（Real-World Study，RWS）】早期宫颈癌：微入路手术降低了生存率