新药发现自动化

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今天《自然药物发现》杂志发表一篇Gisbert Schneider教授一篇题为“Automating drug discovery”的文章，介绍了现在人工智能、大数据、深度学习与自动化合成、生物测试等技术整合搭建自动发现药物平台的进展和挑战。这种自动化系统有望在将来完成大部分药物化学家的日常工作，令新药发现效率更高、重复性更好、出错率更低，所以可能改变未来药物的发现格局。

药源解析

机器代替人工在新药发现中早就开始了，从计算机辅助药物设计，到QSAR、虚拟筛选，计算机早就是药物化学的一部分。自动化多肽合成60年代就开始，90年代组合化学风行一时。流动化学技术的成熟令全自动化合成复杂小分子药物上了一个台阶。Steve Ley曾经全合成一个复杂天然产物、其中所有步骤都是流动化学，去年Tim Jamison的on-demand合成仪、Martin Burke的合成机器人为药物化学家大批失业提供了蓝图。随着AI（artificial intelligence）越来越逼近和超过AI（actual intelligence），计算机分析SAR、设计合成路线、测试化合物然后开始下一个循环早晚会成为现实。

但是机器人难以完全取代药物化学家，原因有几个。一是药物化学极少信息很完整，多数情况下要在信息不全的情况下做出模糊决定，这个机器不太容易代替。二是药物化学家的直觉也有一定价值。虽然大家看同一组数据，但经验老道的高手可以设计出更可能改进关键性质、避开高风险的化合物。三是合成可行性分析现在还非常不精确。60年代化学合成祖师爷Woodward的一个学生做头孢类似物时，从几十毫克直接放大到十几克，结果反应失败。Woodward说“even I don’t know how many things could go wrong at that scale。这个根本问题永远会以不同形式存在。另外，机器人虽然降低人工成本，但不一定降低总成本，尤其是这个平台会受到可用化学反应限制，会漏掉一些关键化合物、先期优化等隐形成本。

当然这些还是技术障碍，总会不断提高、改善。更关键的问题是现在小分子药物最核心的障碍并非合成、测试效率。优化模型不可靠是所有新药开发的一个瓶颈，而小分子药物自己独特的难题是选择性很少能可靠地验证治疗假说。当然更快合成、测试更多化合物可以加快项目更新速度，但是上面两个核心问题如果不解决，难以显著提高产出。另一个大家不怎么讨论的问题是专利。专利是新药的生命，但是如果新药是AI找到的，按定义则不能申请专利（需要是man made）。即使你可以宣称公司唯一没被裁员的化学家设计了所有新药，别人也可以说我的机器都能找到的东西你还发明啥（obviousness）？

数量和速度很重要，但新药发现本质上不是一个数量和速度问题。组合化学并没有显著改善新药产出，合成、测试规模更大的大药厂发现新药数目也并不比小公司多。机器人可能比大药厂动作更快、但难以想象发现药物数量会有显著提升。整合这些技术加快循环频率很重要，但是更紧迫的任务是解决靶点发现和小分子药物的选择性问题。阿波罗13号返航时情况危急，但两个首次参加登月的宇航员还在忙着拍摄太空照片。船长Lovell说你们要是不赶紧解决CO2问题，你可能没机会冲洗这些相片了。小分子药物现在也面临生存危机，但机器人恐怕爱莫能助。

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