临床试验 I 浅析临床试验的 ALCOA＋原则

ALCOA原则是美国FDA于2007年在《临床试验中应用计算机系统的技术指导原则》提出的，在2016年更新ICH-GCP E6(R2)中也提出临床试验原始数据应符合ALCOA原则。

ICH-GCP E6(R2)中临床试验数据要求

4.9.0：The investigator/institution should maintain adequate and accurate source documents and trial records that include all pertinent observations on each of the site’s trial subjects. Source data should be attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, and complete. Changes to source data should be traceable, should not obscure the original entry, and should be explained if necessary (e.g., via an audit trail).

翻译：研究者/机构应当保留足够和准确的原始文件和试验记录，包括中心每个试验受试者相关的观察。源数据应该是有来源的、清晰的、时间一致的、原始的、准确的和完整的。源数据的修改应该是可溯源的，不能遮掩最初的记录，必要时应进行解释（例如：通过稽查轨迹）。

ALCOA原则含义

可归因性(Attributable)：可鉴别采集数据的来源，也就是说可追溯。使用EDC系统采集数据必须保证临床试验数据的稽查轨迹（Audit Trail），即从第一次的数据录入以及每一次的更改、删除或增加，都必须保留在临床试验数据库系统中，且稽查轨迹应包括更改的日期、时间、更改人、更改原因、更改前数据值、更改后数据值。此稽查轨迹为系统保护，不允许任何人为的修改和编辑。

提示：研究者/机构应当保留足够和准确的原始文件和试验记录，包括中心每个试验受试者相关的观察。源数据应该是有来源的、清晰的、时间一致的、原始的、准确的和完整的。源数据的修改应该是可溯源的，不能遮掩最初的记录，必要时应进行解释（例如：通过稽查轨迹）。

易读性(Legible) ：采集的数据可被他人阅读和理解，不能被认读和理解的数据或术语缩写不应当被采用，因为任何不能被清楚地认读的数据或术语缩写可能造成误解, 和被输入数据的人员错误地输入数据系统中。

提示：很多试验项目还是采用的研究者手写病历，其记录应能够辨认，语言通畅；原版文件复印时，不能产生差错，复印的文件清晰可辨别，并满足核证副本的要求；任何记录应保持清洁，不得撕毁或任意涂改，记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨别，必要时，应说明理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应作为重新誊写记录的附件保存。

同时性(Contemporaneous)：数据的实时记录伴随着数据的实时观察而完成，因为任何延滞数据的输入都可能造成数据记忆的偏差和错误；并且要求电子数据采集系统中任何数据的输入都应当伴有输入日期和时间, 以便监查或稽查人员能比对数据输入日期和时间与数据实际产生的日期和时间。

提示：目前临床试验中存在的一个普遍问题是back dating， 比如随访病历未在随访当天完成、化验单评估日期在打印或出报告日期之前、药物回收发放记录未在当天完成、数据录入时间早于研究者签字时间 或 数据录入未在项目规定的时间窗内完成 ， 研究者及CRC都应注意数据实时记录的要求，以保证采集的数据是及时的、准确的。

原始性(Original) ：第一次被记录或采集的数据为原始数据。任何数据点不能有多重源数据。

提示：CRC应协助研究者做好原始收据的收集及记录，若需对数据进行任何更改或更正，都要保留原来的记录清晰可见，并注明更改或更正日期，签署姓名，解释原因（如需要）；比如某项目研究病历使用的是word 编辑打印后 研究者签字签日期 ，CRA监查发现病历受试者采血时间记录错误，CRC就协助研究者在word病历中直接修改，重新打印签字，签字日期为筛选期当天， 这种做法就破坏了数据的原始性，应请研究者在病历上手动修改签字签日期，日期为修改当天。

准确性(Accurate) ：数据是正确的、真实的、有效的和可靠的，与实际操作一致，无主观造假或客观输入错误；数据的采集方法应符合方案要求。

提示：临床试验数据记录常见的问题就是逻辑错误、不按方案要求访视、操作或同一个数值被多次记录会出现不一致的情况， 比如男性受试者病历记录有子宫肌瘤病史、方案要求血压仰卧位测量，但实际操作是坐位 或每一次访视病历记录生命体征都是一样的。CRC 应熟悉项目方案，提醒研究者按照方案进行相关操作 ，在录入数据之前应仔细核对研究病历记录的数据是否正确，不要研究者写什么就录什么。

以上就是ALCOA原则的含义，在以上列出的ALCOA的要求中隐含的是记录应该是完整的、一致的、持久的和有效的，为了强调这些要求，这个就被称作为ＡＬＣＯＡ＋原则，即数据质量管理除满足ALCOA原则外，还应符合完整性(Complete)，一致性(Consistent)，持久性(Enduring)，可获得性（Available When Needed）的要求。

ALCOA+原则含义

完整性(Complete)：临床试验原始数据及原始文件保存应完整无误；临床试验的所有数据文档 (包括源数据记录) 的保存都应当有相应的文档管理规程, 以便保障数据记录和文档的完整无误; 数据链能反映过程管理质量和数据及其支持性证据的真实可靠性。

提示：临床试验数据记录不是给研究者或CRC自己看的， 而是给不熟悉该临床试验的第三方人员看，如监查员、稽查员、机构质控员或国家局核查员；如果他们在查看文件或记录时需要研究者或CRC的解释才能明白当时的情况，说明这个记录就是不完整的，所以在记录病历及文件整理时需考虑第三方的角度，应确保数据完整，比如AE要素记录要齐全、研究者文件夹文件放到别的地方保存应写file note说明存放位置。

一致性(Consistent)：与实际生成逻辑顺序一致；显示的记录人与操作者一致;操作者与授权表上的职责分工一致，不可越权操作。

提示：经常会出现A研究者给受试者谈知情 ，由B研究者记录知情同意过程，这样就很难保证知情同意过程与当时A研究者谈知情的一致性，所以建议谁谈知情谁记录知情同意过程。

持久性(Enduring) ：任何临床试验电子文件的保留应当符合国家和申办方有关临床试验记录文档保留时限的规定，并在需要时可恢复，如CD、硬盘等。

提示：按照我们国家GCP法规要求，研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年；申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。临床试验关中心后资料归档到机构，前5年机构免费保存；超过5年的可能是申办方付费继续由机构保存，或转移到申办方保存，所以热敏纸的报告如心电图需及时复印、无碳复写纸如快递单底联应及时复印存档；肿瘤患者影像学资料应及时刻盘存档，避免人为破坏或机器故障丢失。

可获得性（Available When Needed）：研究者收集的所有数据 (包括数据质疑和数据变更轨迹记录) 需要在临床试验进行期间随时在研究机构都可以被审阅和监查; 在临床试验结束后的保存期限内, 当药监部门和稽查人员需要审阅时能及时提供。同时纸质化或电子化的数据管理均需要制定SOPs进行权限控制（Access Control）与管理。对数据管理系统中不同人员或角色授予不同的权限，只有经过授权的人员才允许操作（记录、修改等），并应采取适当的方法来监控和防止未获得授权的人的操作。

提示：这就要求在研项目的文件管理应专柜上锁，且钥匙由专人保管，目前很多科室会将所有项目的钥匙挂在钥匙盘上放到公共的抽屉里，这样就无法保证文件的安全；另外已结束的项目资料一般会在资料室集中保管，对于保存环境就有了更高的要求，如防火、防水、防害、防霉、安装火警装置、灭火器等。对于EDC、IWRS等系统账号密码的管理要注意符合Accessible的要求，即只能使用自己的账号密码进入系统，防止未获得授权的人的操作。

弗锐达小编结束语

临床试验数据质量管理是评价临床试验结果的基础；是确保临床研究数据真实、完整、一致、可靠的关键。在临床试验的过程和行为中，最难控制的部分都集中于采集阶段，采集阶段源数据的产生，本来是个很真实的、直接的行为，但这两三年尤其是IVD的临床，由于大范围的真实性问题，导致临床试验诚信受到了严峻的挑战。因诚信带来的源数据困境，让很多临床试验人趋之若鹜或矫枉过正。

在临床试验每一个进展阶段,都应依据数据质量ALCOA+原则来操作,如体现数据的完整性、准确性、及时性、可溯源性等方面的指标。今天，弗锐达小编和大家一起学习了每一个指标的定义、目的，并给出了我们的提示。目的是想帮助临床试验人提高管理临床试验数据的质量，帮助申办者或数据管理机构达到全面、系统、可持续管理自己临床试验的数据质量的目的。

来源：ClinPlus、药学学报I转载须标注弗锐达！

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