默克史秋明博士：下一代生物工艺，赋能我国生物医药产业，迎接“降本增效、质量考量”新机遇

“创新赋能生物药工艺”，日前，2022EBC第七届易贸生物产业大会在苏州顺利召开，默克携生物制药工艺整体解决方案及前沿新品亮相大会，默克客户技术应用总监史秋明博士在现场与参会观众分享了“下一代生物工艺机遇与挑战：质量考量”精彩话题。

▲史秋明博士分享现场（左右滑动查看图片）

史博士从宏观背景以及实战经验的角度，带领现场观众深入纵览了生物制药市场高速增长、新技术不断涌入、质量法规要求不断变严等行业发展大趋势，介绍了生物制药企业在新趋势下的应对策略，以及默克作为生物制药企业所信赖的伙伴在“行业发展”与“客户需求”驱动下，带来的“下一代生物工艺-降本增效”领先解决方案。

会上，史秋明博士进一步接受媒体采访，聚焦下一代生物工艺如何促进制药行业安全、高效、高质、绿色发展和产业化实施等方面做了详细解析。

▲史秋明博士接受媒体专访

Q1：近年来，我国生物制药产业迅猛发展，如何看待驱动行业变革的主要因素？

史博士：随着中国加入“ICH”等重要政策法规出台；“集采、医保谈判”等医药行业供给和医药卫生体制的大力变革；港股18A开闸，科创板开板，投资资金的持续注入；mRNA技术，细胞基因治疗，新型抗体技术等出现；连续流、智能化数字科技的运用；“创新药出海”等全球化竞争秩序加剧……中国生物医药产业近年来从接近18%的增速快速提升至27%，发展迅猛。

在以上变革因素影响下，“内卷加剧，产品开发充满不确定性，产品生命周期大大加速”等行业高速变革趋势对企业创新升级提出了更高要求，尤其在新冠疫情爆发后转型更为迫切，同时也对默克满足生物医药企业“在加速新产品开发的同时，提高质量标准，降低药品开发的失败风险以及放大生产的成本”等服务提出了更精准化、个性化的要求。

Q2: 以连续生产为代表的下一代生物工艺为什么是中国生物医药产业发展的大势所趋？它如何帮助企业获得能力跃迁，实现高质量发展？

史博士：连续生物工艺与传统批次工艺相比可以提高企业的生产力和设备利用率，这可以转化为降低设施占地面积、资本支出和生产成本。此外，之前一直存在的技术差距正在被供应商的全新解决方案逐渐克服，这些解决方案使得端到端连续生物工艺开发配置变得更加容易。

具体优秀表现为以下几点：

更快：缩短生命周期，避免批生产工艺不同单元间的停顿与等待；灵活性高，小体积规模生产，快速建立市场需求的产品生命线。

更省：提高厂房利用率，减少固定资产投入，工艺规模变小，设备占地面积小；降低运营成本。通过PAT，实时监控与反馈，减少分析成本；通过自动化，减少人为犯错成本。

更好：减少步骤等待时间，实时监控质量，减少人为操作偏差。更高的产能：新工艺技术提高单位时间产量。

近几年，法规监管机构也在积极推进连续生产，早在2019年FDA就颁布了连续生产的关键指南，2021年7月ICH颁布了专门针对连续生产相关的ICH Q13意见征求稿。与此同时，各国法规监管机构和各大企业都在积极推广连续生产技术和布局市场，这必然是大势所趋。

Q3: 目前下一代生物工艺在我国迎来了一个怎样的发展时期？

史博士：我认为下一代生物工艺在我国正在迎来一个“拐点”发展时期。

如果我们把下一代生物工艺定义为工艺强化，那这个“拐点”很可能马上就会迎来一个爆发期，但如果我们把它定义为全连续生产，那还有一段距离。

正如我在演讲中提到的，目前基于灌流技术的连续上游工艺已相对成熟，伴随着上游和下游工艺的连接整合以及连续浓缩也取得了突破性发展，流穿精细纯化正在被更多企业考察，在线病毒灭活技术也在研发中。

因为创新升级并非一蹴而就，而是动态、持续的过程，与生物制药领域传统批次工艺相比，下一代生物工艺仍处于起步阶段，因此可能需要更大的开发努力和成本来建立。

在这个过程中，需要企业、供应商以及监管部门形成一个非常紧密的合作，来推动整个行业实现升级换代。

Q4: 实现下一代生物工艺，目前有哪些障碍？如何应对？

史博士：我们曾经对全球知名的几十家药企做过调研，关于实现以连续生产为代表的下一代生物工艺的阻力主要有新技术系统的复杂性、法规监管、自动化管理与在线分析等等。

新技术系统的复杂性主要由供应商来推动，通过供应商和企业的紧密合作，来加速解决这一问题。

目前，默克和Transcenta正在开展连续生物工艺的深度合作，以期开发出满足企业需求的连续生产平台。虽然目前关于连续生产的法规指导还未正式出炉，但法规监管机构都在积极推进，ICH Q13意见征求稿也在去年发布，目前正在收集全球药企的建议，相信在不久的未来，会有更加明确的法规监管要求来指导药企开展连续生产。

要实现连续生产，自动化管理与在线分析是必要也是基础。按照工厂的自动化程度分类，从一级的手动和纸质化工厂到五级的全自动智能工厂，目前大部分的生物药企还处于一到二级之间的自动化程度。要实现自动化与数字化升级，首先要实现不同操作单元的对话与控制，然后基于药品生产生命周期的数据库，采用软件自动化分析来实现精益生产管理，如通过主成分分析对异常情况做出快速反应，从而大大降低生产风险，保障药品生产质量的一致性。

Q5: 新型流穿技术如何帮助企业突破下游连续生产瓶颈？

史博士：关于下游工艺的整合，目前有很多的策略，在过去的几年中，生物制药行业一直将重点放在连接和连续工艺上，以提高工艺经济性和利用率。与传统的结合洗脱精纯模式不同，新型流穿式精纯工艺可以轻松实现连接和连续处理，同时提高工艺的经济性，灵活性和生产率。

举例来看，单抗生产过程中的聚体去除通常依赖于结合洗脱模式的阳离子层析，受载量限制，规模化生产时这一步所需的填料体积和相应的缓冲液体积用量较大，另外结合洗脱模式在未来的连续工艺中兼容性要低于流穿模式，新型流穿模式的阳离子可以突破这一难点，简化层析工艺，减少10倍的填料用量以及几乎20倍的缓冲液用量，在大大减少耗材成本的同时缩短工艺时间。

新型流穿模式是市场未被满足的需求，而默克作为一个创新型服务企业，我觉得最核心的就是我们要去满足客户所需。

▲史秋明博士在展会现场

总体而言，在史秋明博士看来，随着生物制药行业的发展以及新机遇和挑战的增加，制造商必须跟上发展步伐，不断精进提升生产工艺。下一代生物工艺作为优化型的生产工艺，以输出持续、稳定、高质量的产品，兼具生产灵活性、扩能简便性等优势，使得生物制药产品的生产力提升的同时，有效降低生产成本。

未来，高效的下一代生物工艺必定在生物制药领域得以广泛应用，聚焦眼下，尽管下一代生物工艺优势明显，但其开发道路仍显漫长，需要不断提高系统的易操作性和经济性。作为全球领先的生物工艺解决方案专家，默克将会一直致力于推动下一代生物工艺的发展，关注生物医药生命全周期，赋能企业高质量发展。

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