本文介绍来自一篇浙江大学智能创新药物研究院侯廷军教授团队, 浙江大学计算机学院吴健教授团队,中南大学曹东升团队和腾讯量子实验室联合在药物化学领域权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry发表的一篇文章。该文章提出一种新型的基于图表示学习的蛋白-小分子相互作用的打分方法InteractionGraphNet（IGN）。在IGN中，作者基于物理原理分别设计了独立的分子内图卷积和分之间图卷积模块来先后学习蛋白-配体复合物中的分子内相互作用和分子间相互作用，并将学习到的分子间相互作用应用于下游的任务预测, 包括蛋白-配体结合亲和力预测、大规模虚拟筛选以及小分子结合构象预测。实验结果表明，IGN模型的泛化性能均优于同类ML方法和分子对接程序。此外, 作者还用大量的实验表明IGN模型的优异性能并非是来自于学习数据集中的隐藏偏差，而是真正学习了蛋白-配体相互作用的一些关键特征。
本文由读者小平同志投稿，小平是一位非常朴实认真的猿，现于某上市证券公司做微服务开发，对 MySQL 优化有深入研究，小平的博客地址是https://blog.csdn.net/weixin_41193109。
蛋白-蛋白相互作用 (protein-protein interaction, PPI) 是生物体调控各类生命活动的重要基础，在信号传导、细胞增殖、细胞死亡等病理生理过程中发挥重要作用。据统计，在人类中有大约有 65 万种 PPI，这些 PPI 在细胞中形成一个复杂的网络 (又被称为相互作用组)，以调控各类蛋白质的生物活性。
基于结构的药物设计中一项重要的任务是预测配体在靶体口袋中的结合姿态，然而当前已报道的打分函数通常受限于精度，或是局限于单一的输出，比如仅预测构象姿势的偏差（RMSD），结合强度（pKd）或是基于残基-原子间距离分布的统计势。本文介绍的是近期发表在国际知名生物信息学期刊《Briefings in Bioinformatics》上的一篇题为《A New Paradigm for Applying Deep Learning to Protein-Ligand Interaction Prediction》的研究论文。该论文提出了一种同时预测蛋白质-配体复合物结合强度及配体结合姿态偏差RMSD的打分框架IGModel。论文的第一作者是智峪生科助理研究员王泽琛（山东大学物理学院博士在读），共同通讯作者是郑良振博士（智峪生科-深圳先进院联合实验室）和李伟峰教授（山东大学物理学院）。
2022年5月18日，瑞典皇家理工学院计算机科学系的N. Arul Murugan等人在Drug Discov Today发表文章，介绍了药物发现如何从基于机器学习和深度学习的评分函数中获益，并介绍了一些经过实验验证的案例。
编辑 | 萝卜皮 为了到达它们的最终目的地，革兰氏阴性菌的外膜蛋白 (OMP) 从胞质溶胶开始进行一段多事的旅程。多种分子机器、分子伴侣、蛋白酶和其他酶促进 OMP 的易位和组装。这些助手通常联合，通常是短暂的，形成大的蛋白质组装体。 由于捕获和表征蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），尤其是瞬态相互作用方面的实验挑战，它们还没有被很好地理解。使用 AF2Complex，佐治亚理工学院的研究人员引入了一个高通量、深度学习管道来识别大肠杆菌细胞包膜内的 PPI，并将其应用于 OMP 生物发生途径中的几种蛋白质。
Chen YC. Beware of docking! Trends Pharmacol Sci. 2015 Feb;36(2):78-95. doi: 10.1016/j.tips.2014.12.001. Epub 2014 Dec 24. Erratum in: Trends Pharmacol Sci. 2015 Sep;36(9):617. PMID: 25543280.
今天为大家介绍的是来自Chu-Chung Lin团队的一篇关于药物设计的论文。药物发现和开发流程是一个漫长而复杂的过程，对于计算方法和药物化学家来说都具有挑战性，并且迄今为止无法通过计算方法解决。深度学习已在各个领域得到应用，并在制药行业的新药设计中取得了巨大成功。作者提出了一种名为AIMLinker的深度神经网络，以快速设计和生成具有意义的药物样蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）类似物。该模型从输入片段中提取结构信息并生成连接器以将它们结合起来。作者在模型中集成了过滤器，以排除通过蛋白质-蛋白质复合物引导的无法药用的结构，同时保留具有强大化学性质的分子。随后，通过分子对接，采用均方根偏差（RMSD）、相对吉布斯自由能（ΔΔGbinding）、分子动力学（MD）模拟和自由能扰动（FEP）计算作为测量标准，测试所提出模型的鲁棒性和可行性。所生成的新型PROTACs分子在与结合口袋相比，具有类似的结构信息且具有更高的结合亲和力，相较于现有的CRBN-dBET6-BRD4三元复合物。作者展示了利用AIMLinker设计PROTACs分子的方法的有效性，这些分子在化学性质上优于dBET6晶体构象。
本文为《Artificial Intelligence in Drug Design》一书第11章的内容，作者是Evotec公司的Andrew Anighoro。
WireShark安装，安装非常简单，处理安装路径自定义之外，其他都直接点下一步。
Unity开发工作中，在Hierarchy窗口搜索栏可以通过物体名称或组件名称对场景中的物体进行搜索，但是并不能满足我们一些其它的搜索要求，例如搜索指定Tag标签的物体，或者指定Layer层级的物体，或者指定Active状态的物体，或者更为复杂的一些搜索，比如我们想找到场景中所有隐藏的、且挂有Camera组件的、且标签为MainCamera的物体，这些都无法实现。
张保亭教授（香港中文大学）介绍：非编码核酸miRNA是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的核糖核酸（RNA）分子，可以调节基因的表达。 miRNA从DNA转录而来，是一种无法进一步转译成蛋白质的RNA。miRNA能够通过与特定的靶mRNA相互作用，同时引导AGO蛋白来抑制甚或降解靶mRNA，从而干扰和阻断相应的靶蛋白的翻译。大量研究证实miRNA在许多病理生理过程中发挥重要的贡献作用。常用的药物虚拟筛选策略都是基于蛋白的三维结构设计的计算模型，由于miRNA的柔性太大，目前缺乏针对miRNA的药物虚拟筛选模型，导致近年以来大量被发现参与疾病分子机制的非编码核酸miRNA靶点无法实现向药物发现转化。
基于AlphaFold2的静态蛋白结构预测方法已经接近实验精度，为结构生物领域带来了巨大的影响。然而，在药物开发中，靶蛋白的功能性运动非常关键，它会对药物的活性产生影响，而目前的算法模型无法捕捉到大分子的功能构象动态变化过程。近日，上海交通大学郑双佳课题组与星药科技研究团队，美国莱斯大学Peter G. Wolynes联合团队在《Nature Communications》发表题为“DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model”的研究论文。该论文提出的新方法DynamicBind可基于AF2预测的初始非结合构象，生成与对应输入药物分子相匹配的蛋白结合构象及转化过程，并在计算过程中自动寻找口袋位置，让对接中发现隐藏口袋成为可能。该研究对于蛋白质功能机制的理解以及难成药靶点的药物筛选具有重要意义，为后AlphaFold时代的药物研发提供了一种基于深度学习的，考虑蛋白动态变化的新范式。
精准的评估蛋白质-配体相互作用对药物发现至关重要。然而，开发可靠的评估方法一直是学术界和工业界的长期挑战。近年来，人工智能技术在该领域已经取得了显著进展，以AlphaFold为代表的深度学习方法在蛋白质三维结构，蛋白质-配体复合物结构预测方面表现卓越。但是，在新靶标的药物虚拟筛选场景中，高精度的活性预测评分方法仍然非常匮乏。许多研究表明，深度学习模型倾向学习数据中的分布偏差，对分布内的数据可以给出很好的性能指标。但在实际应用中，尤其面对训练集未见的新靶标和化学多样性空间，却无法展现出良好的泛化效果。
2022年11月8日，正在扩展一个计算平台、以挖掘分泌蛋白治疗潜力的生物技术公司Juvena Therapeutics宣布在超额认购的A轮融资中筹集了4100万美元，由Mubadala Capital和Horizons Ventures共同领投。
Alphafold 3，一种新的革命性的人工智能 (AI) 模型，将以前所未有的准确性预测包含更广泛的生物分子，包括配体、离子、核酸和修饰残基的复合物的结构。与现有预测方法相比，Alphafold3 预测蛋白与其他生物分子相互作用的准确性有至少 50% 的提升，对于某些重要的相互作用类别，预测准确度甚至翻了一番。Alphafold3 架构Alphafold3 是通过对 AlphaFold 2 架构和训练过程的重大演进实现的，既适应更一般的化学结构，又提高了学习数据的效率。该系统通过用更简单的 Pairformer 模块替换 AlphaFold 2 的 Evoformer 来减少多序列比对（MSA）处理的数量。此外，它通过使用扩散模块直接预测原子坐标，取代了 AlphaFold 2 中作用于氨基酸特定框架和侧链扭转角的结构模块。扩散过程的多尺度性质（低噪声水平促使网络改善局部结构）还使我们能够消除立体化学损失，并且在网络中大部分特殊处理键合模式，轻松适应任意化学组分。
2021年9月21日，Drug Discovery Today杂志在线发表文章，文章概述和讨论了配体-蛋白的分子对接中机器学习（尤其是深度学习）的应用。
香港中文大学中医学院张保亭教授在“Advanced Science”发表靶向非编码核酸miRNA靶点的天然产物虚拟筛选新策略。
细胞周期性依赖激酶(CDK)抑制剂因其在细胞内重要的功能，成为近20年来研究的热点。最近CDK9成为癌症治疗药物开发的炙手可热的可药性靶点。CDK9介导的短存活抗凋亡蛋白的转录调控对于转基因细胞的生存至关重要。基于多样性骨架(scaffold)的化学库筛选在选择性CDK9抑制剂的开发方面取得了多方面的成功。本文综述了CDK9的调控、细胞功能、靶向CDK9的常用核心结构及其在体内外的选择性和有效性。
在药物发现领域，CADD技术可以加速药物研发，而CADD又下分为SBDD，LBDD，FBDD，以及最近大热的AIDD。在SBDD领域，DOCKING始终是绕不开的话题，也是高通量虚拟筛选的利器，本文通过一篇综述，来尽可能的将DOCKING这一概念阐释清晰。
阿尔兹海默症（AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，全球AD患者人数超5000万，是亟待解决的社会问题和医学难题。然而，AD临床治疗却面临巨大瓶颈，现有药物主要包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀等，仅能在一定程度上缓解症状，无法延缓甚至逆转病程。新药研发面临近100%的超高失败率，其主要原因在于复杂的病变机制和血脑屏障（BBB）限制药物入脑。β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化是AD病变的两大主要诱因，其通过相互促进加速AD病程；近年来针对Aβ或Tau的单靶点新药研发接连折戟。因此，Aβ清除和Tau磷酸化抑制的协同治疗策略可能是战胜AD的有效方法。
DeepRMSD由山东大学物理学院李伟峰、智峪生科郑良振、南洋理工大学生物科学学院慕宇光和中科院先进技术研究院魏彦杰等课题组联合开发，用于预测配体在蛋白质口袋中结合姿势的RMSD。
RORγ1 表达于多种组织，包括肝脏、脂肪、骨骼肌和肾脏。RORγt 主要表达于免疫系统的一些不同类型细胞，是促进 Th17 细胞分化并产生关键因子 IL-17，在自身免疫疾病的发生和发展中发挥关键作用。目前，RORγt 被认为是抗自身免疫疾病，特别是银屑病药物研发的新靶点，RORγt 小分子抑制剂最近几年已成为学术界乃至国际制药公司研究的热点领域，极具开发潜力。
本文介绍一篇来自浙江大学侯廷军教授、谢昌谕教授、潘培辰研究员和之江实验室陈广勇研究员团队联合发表的关于分子对接方法的论文。该文章提出了一种基于深度学习的分子对接模型，KarmaDock，可以快速且准确的预测蛋白配体结合构象及其结合强度。该方法通过混合密度函数学习蛋白配体间最优距离分布用于结合强度打分，并将其作为归纳偏置，利用融合自注意力机制的EGNN模型来迭代更新分子坐标从而预测蛋白配体间结合构象。KarmaDock跳过了传统分子对接软件的构象搜索阶段，极大提升了分子对接的速度（0.017 s/complex），适用于超大规模的虚拟筛选。
最左匹配 建立这样的索引相当于建立了索引a、ab、abc三个索引。一个索引顶三个索引当然是好事，毕竟每多一个索引，都会增加写操作的开销和磁盘空间的开销。 覆盖(动词)索引。同样的有联合索引（a,b,c），如果有如下的sql: select a,b,c from table where a=xxx and b = xxx。那么MySQL可以直接通过遍历索引取得数据，而无需读表，这减少了很多的随机io操作。减少io操作，特别的随机io其实是dba主要的优化策略。所以，在真正的实际应用中，覆盖索引是主要的提升性
本文介绍由中国科学技术大学和百度商业智能实验室等机构的研究人员合作发表于KDD 2021的研究成果：作者提出了一个基于图神经网络的模型SIGN（structure-aware interactive graph neural network），通过利用原子间的细粒度结构和相互作用信息来学习蛋白质-配体复合物的表征，从而更好地进行结合亲和力预测。SIGN由两部分组成：极坐标启发的图注意力层（PGAL）和成对相互作用池化（PiPool）。PGAL用来整合原子之间的距离和角度信息，进行三维空间结构建模。PiPool用来将蛋白质和配体之间的远程相互作用纳入模型中。在两个基准上的实验结果验证了SIGN的优越性。
这篇文章介绍了如何注册、使用以及充分利用GPT，一个强大的人工智能语言模型。作者分享了关于V**和虚拟手机号码的注册技巧，以及使用GPT-4进行各种任务的方法，包括搜索、代码编写等。此外，文章还介绍了GPT的进阶应用，如AutoGPT和AgentGPT，以及它们的潜在价值。总之，GPT被视为一个不可或缺的工具，有望推动人工智能领域的创新，并引发对于学习和知识应该关注的方向的思考。
PBI里有各种时间函数，网上关于同比、环比增长率的文章多如牛毛。复合增长率这个实操中也非常重要的指标，却提得比较少。本文跟大家一起探讨PBI里如何求复合增长率。
机器之心专栏 作者：ByteDance Research团队 分子表示学习在 AI 辅助药物发现研究中起着至关重要的作用。在传统药物研发中，常用的分子对接模型需要进行大量的构型采样与优化，并筛选出较为稳定的结构。这类策略效率较低，难以应用于高通量的蛋白质对接任务。本文介绍的基于分子表面黎曼流形的深度学习表示方法 (Harmonic Molecular Representation, HMR) 实现了更准确、高效的蛋白质对接模型开发。HMR 用二维黎曼流形建模分子表面，结合调合分析技术与神经网络实现流形上几何
今天为大家介绍的是来自David Baker的一篇关于蛋白质结合物设计的论文。目前的算法仅凭目标结构信息就可以从头设计具有高亲和力的蛋白质结合物。然而，最后的设计成功率仍然较低，因此算法仍有很大的改进空间。在此项研究中，作者探索了利用深度学习增强基于能量的蛋白质结合物设计。作者发现，使用AlphaFold2或RoseTTAFold评估设计的序列采用设计的单体结构的概率，以及这种结构与目标的设计结合概率，可以将设计成功率提高近10倍。此外，作者还发现，使用ProteinMPNN而不是Rosetta进行序列设计可以大大提高计算效率。
大家好，我是架构君，一个会写代码吟诗的架构师。今天说一说Wireshark使用教程（界面说明、捕获过滤器表达式、显示过滤器表达式）,希望能够帮助大家进步!!!
已经开发了新的药物化合物库，其中包括基于金属的三维（3D）片段；研究人员说，这是大多数仅包含一维和二维形状的库的进步。
在之前的文章中，我们提到利用网络聚类算法可以从复杂的蛋白质网络中挖掘蛋白复合体或者相应的功能模块，其中MCODE算法是最常用的挖掘蛋白复合体的算法。
DENVIS: Scalable and High-Throughput Virtual Screening Using Graph Neural Networks with Atomic and Surface Protein Pocket Features
在SNP研究领域，通过GWAS或者eQTL等手段，发现了大量与疾病或者某种复杂性状相关的SNP位点，而这些SNP的具体功能还需要进一步分析和挖掘。有科学家发现，SNP位点可以通过影响miRNA,从而引起疾病的发生与发展，所以研究miRNA相关的SNP位点是非常有意义的。
另外Elasticsearch入门，我强烈推荐ElasticSearch新手搭建手册和这篇优秀的REST API设计指南 给你，这两个指南都是非常想尽的入门手册。
当然，是没有必要退出的，因为在其他数据库的时候，还是可以使用show databases;命令查看所有数据库，并使用use 数据库名;直接进入其他数据库
计算化学和基于结构的设计历来被认为是可以帮助加速药物发现过程的工具，但通常不被认为是小分子药物发现的驱动力。过去的十年中，该领域取得了巨大的进步，包括(1)开发基于物理学的计算方法，以准确预测从效力到溶解度的各种终点；(2)人工智能和深度学习方法的改进；(3)随着GPU和云计算的出现，计算能力大幅提高，从而有能力探索和准确描述计算中大量的类药化学空间。结构生物学同时也取得了进展，如低温电子显微镜(cryo-EM)和计算蛋白质结构预测，使人们能够获得更多高分辨率的新型药物-受体复合物的三维结构。这些突破的汇合使结构化的计算方法成为发现新型小分子治疗方法的驱动力。2021 年 8 月 30 日发表在《Drug Discovery Today》的综述“From computer-aided drug discovery to computer-driven drug discovery”进行了阐述。
最近我在给学员上课的时候，使用了一种比较有趣的方案。这里给大家分享一下。名字我就暂时叫做：测试用例方式学习法
分子指纹(Molecular fingerprints)可以低计算成本的方式表示大规模化学数据集中化合物的化学(结构、物理化学等)性质。它们在将化学数据集中的分子转换为适合于计算方法的一致输入格式(bit向量或数值)方面发挥着重要作用。在这篇综述中，作者将常见和最先进的分子指纹归纳并分类为8种不同类型(基于字典的、圆形的(circular)、拓扑的、药效团的(pharmacophore)、蛋白质-配体相互作用的、基于形状的、强化的和多种的)。作者还强调了分子指纹在早期药物研发中的应用。因此，本综述为药物研发使用合适的化合物(或配体-蛋白质复合物)指纹的选择提供了指南。
对于单列索引，索引值区间可以方便地用WHERE语句中的相应范围条件表示。优化器在常量传播阶段，会将一些非常量值转换为常量。
傻瓜系列重启了，今天要介绍的是一款在线查询蛋白-蛋白互作网络的工具 STRING (https://string-db.org/)。 STRING数据库收录了2031个物种，9.6 Million个蛋
之前在对最基础的高通量测序数据分析当中，提到了对于差异的富集分析[[6.富集分析二三事]]。其中富集分析需要基因注释数据库作为背景数据。常用的背景数据库就包括KEGG以及GO。之前我们对[[KEGG-基因通路相关数据库]]进行了简单的介绍。所以今天就来了解一下鼎鼎大名的GO ONTOLOGY数据库：Gene Ontology Resource: http://geneontology.org/
一、查询语句形式 1.叶子语句 2.复合语句(一条复合语句可以是多条叶子语句和多个复合语句组成) 二、查询和过滤的区别 1.过滤是将查询设置为是否匹配(只有是和否两种情况)，查询会缓存 2.查询是判断文档是否匹配同时判断文档的匹配程度(_score字段)，查询不缓存 三、查询 1.match_all查询简单的匹配所有文档 { “match_all”: {}} 2.match匹配指定字段（可能是精确查询也可能是全文查询） {“match”: {“age”:26 }} 3.multi_m
今天为大家介绍的是来Robert T. Batey 和Matthew D. Disney的一篇关于靶向RNA小分子的论文。RNA在人类生物学中是3D形态，赋予不同的功能角色，并在疾病中导致功能障碍。目前正在积极追求利用小分子治疗性地靶向RNA结构的方法，其中包括预测进化保守的RNA结构的计算工具的发展，以及扩展作用方式并促进与细胞机制的相互作用的策略。现有的RNA靶向小分子使用一系列机制，包括通过与细胞蛋白作为分子黏合剂来定向剪接，抑制难以药物化的蛋白质的翻译和停用非编码RNA中的功能结构。在这里，作者描述了识别、验证和优化靶向功能转录组的小分子的策略，为将这些药物推进到未来十年制定了路线图。
2023 年美国癌症研究协会 (AACR) 会议已在美国奥兰多完美落幕，本次会议主要聚焦于晚期实体瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究，特别是 KRAS 突变引起的晚期实体瘤。药物类型则包括小分子药物、蛋白-药物偶联物（ADC）和 CAR-T 细胞等，其中，小分子药物以合成简单、给药方便等优势，依然占据抗肿瘤药物类型的半壁江山。
2019年9月，Innosight发布了过去十年（2009-2019），企业的业务战略转型获得最大成功的20个全球化企业的榜单，The Transformation 20，简称T20。
不允许对数据做任何修改，不允许新建表、新建列、修改数据格式、按列排序等操作，也不允许设置自动日期智能：
今天给大家带来的是Paul Beroza、James J. Crawford 于2022年10月发表在nature communications上的《Chemical space docking enables large-scale structure-based virtual screening to discover ROCK1 kinase inhibitors》。作者提出了一种结合了两个优点的虚拟筛选方法(1)它避免了对完整的库进行枚举(2)利用蛋白质结构信息，通过分子对接来评价产生的分子。作者应用这种方法从近10亿种商业可用化合物中鉴定ROCK1的抑制剂。在购买的69种化合物中，27种(39%)的Ki<10μM（Ki是抑制常数，值越小抑制强度越大）。这篇论文的对接方法比传统的对接方法快好几个数量级。
本次分享的是PLOS Computational Biology于2021年8月4日刊登的文章《Deep geometric representations for modeling effects of mutations on protein-protein binding affinity》，作者是来自分别来自清华大学的Xianggen Liu，Pengyong Li, Sen Song和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Yunan Luo以及彭健。在这次的研究中，作者团队开发了一个名为GeoPPI的深度学习框架。基于蛋白质的三维结构，GeoPPI首先通过自监督学习方案学习编码蛋白质结构拓扑特征的几何表示，然后将这些表示用作训练梯度增强树的特征，以预测突变后蛋白质-蛋白质结合亲和力的变化。
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