从几项泛癌研究探讨肿瘤未来分析方向review

导语

GUIDE ╲

今天为大家介绍2013发表的几项泛癌的研究，并提出未来分析方向。

背景介绍

TCGA合作致力于将数据快速分发到研究领域。研究结果可评价其在预防、早期诊断、预后和靶向治疗中的应用价值。

癌症基因组学带来了更广泛的数据集和强大的技术。成千上万的全基因组序列已经问世，这将为新的重要分析奠定基础，目前的泛癌症研究工作主要集中在编码外显子组可检测的变异上。整个基因组的序列将有助于对与肿瘤发生相关的移动DNA元素（如病毒）进行更彻底的研究。它将有助于检测目前未被检测到的启动子和增强子序列的潜在突变，并将允许构建一个更详细的肿瘤进化过程中染色体结构变化的地图，提供更详细的亚克隆性视图。

随着isolation技术的改进和起始样本量的减少，将会开辟新的道路。TCGA几乎只关注原发性肿瘤。然而，最常见的是癌症转移扰乱身体，并带来致命的危险。微流体和纳米技术将允许对少量的组织进行检测，这样用于原发肿瘤的分析工具就可以用于转移样本。然后我们就可以找出是什么基因的决定因素使原发肿瘤的亚克隆分支、入侵组织、抵抗治疗并在新的小生境中建立起来。

TCGA和国际癌症基因组联盟（ICGC）在描述癌症基因组方面的主要成就是建立了一个能够以协作的方式识别导致癌症的关键基因和通路的框架。这个框架将允许快速利用现有的方法来解决即将出现的新问题，并承诺将数据快速分发到研究社区。这些发现的有用性可以从预防、早期诊断、预后和靶向治疗等方面进行评估。这种在DNA、RNA、蛋白质和表观遗传水平上的多面分析，在科学上是强大的，而且从长远来看，对癌症患者非常实用。

01

TCGA泛癌分析project

The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer Analysis project[1]

泛癌症项目代表了在癌症分子图谱上的众多协调分析中的第一个，尤其是在大量研究其他肿瘤类型的情况下。增加每个肿瘤类型的样本数量和肿瘤类型的多样性将提高我们在异质性肿瘤样本中检测罕见驱动事件的能力。但是优势来自于对肿瘤类型的详细分析，进而与高质量的临床结果和最终的实验验证和测试假设的临床试验相联系。

克隆水平和其他类型的研究可能发现更多的肿瘤类型之间的联系。对于原发切除肿瘤及其局部复发和/或转移的纵向基因组研究将由大的机构进行，这些研究迄今仅限于原发疾病，缺乏对治疗反应的信息。当原发肿瘤转移到远处，特别是骨和脑时，其特征可能发生显著改变。因此，跨肿瘤类型的转移分析将是非常有用的。

随着高分辨率的单个肿瘤细胞监测技术的应用，对于跨肿瘤分析的能力将会增强。既然基因组测序的价格已经下降，下一个泛癌症事业将能够分析大量不同肿瘤类型的全基因组序列。全基因组分析将通过揭示基因组非编码部分的突变过程来补充目前的研究，这方面的研究迄今为止还没有得到很好的探索。这一扩展的分析将聚焦于启动子和增强子位点的中断和非编码RNA的畸变，以及在肿瘤进化过程中由可移动的内源性和外源性DNA元件（如逆转录转座子和病毒）引起的基因组整合过程。全基因组测序将创造一个背景，在此背景下，全基因组关联研究可以将遗传倾向与特定类型的癌症联系起来。

02

从多个肿瘤到个体

人们希望通过对肿瘤类型的研究，如泛癌症项目，最终为临床决策提供依据。我们希望这样的研究能够发现新的治疗药物，这些药物可以在临床试验中测试——也许是在新的适应性的、以生物标记为基础的跨越肿瘤类型边界的临床试验中。TCGA泛癌症数据集已经公开提供。虽然协调性仍然是一项挑战，但这些数据集构成了对多种形式的癌症进行综合分析的无与伦比的资源。

一个关键的挑战是发展临床试验策略，从分子特征的不同组织连接到肿瘤亚群。对一组不同类型癌细胞系的药理学图谱实验的分析表明，常见的基因改变有时可以预测多种细胞系对治疗的反应。

大多数关于癌症的分子、病理和临床性质的研究一直被肿瘤类型“孤立”。只要看一下任何一个主要癌症中心的肿瘤科目录，就会发现，在很大程度上，癌症的内科和外科护理也是按照器官起源定义的疾病来划分的。这种框架在几代人的时间里都是合理的，但分子分析的结果现在对这种观点提出了质疑，不同器官的癌症有许多共同的特征，相反，来自同一器官的癌症通常很不同。

泛癌分析将建立基因catalogs，能为个性化治疗提供强有力的新靶点。在不久的将来，包括可药物靶点在内的lists将会发表。通过将这些列表与已知和预测的表面蛋白交叉，可以收集到新的癌症抗原。接下来需要进一步的生物信息学来确定哪些肽是特定于癌细胞群的，通过去除那些从在线图谱（如Human Protein Atlas）中检测到的正常组织中的肽。

03

基于生物标志物的分析

基于生物标志物的临床试验设计可以增加统计效力，大大减少临床试验的规模、费用和持续时间。可供研究社区挖掘和探索的关于癌症的基因组数据集的数量和规模继续迅速扩大，计算工具对癌症的基本原因的洞察正变得越来越强大。必须注意的是，团队的全部潜力只有经过一段时间和更广泛的努力才能实现。

04

12种主要癌症的突变景观和意义

Mutational landscape and significance across 12 major cancer types[2]

虽然每种癌症中都存在一组共同的驱动突变，但对于个体患者而言，一种癌症类型中驱动突变的组合及其在创始克隆和亚克隆中的分布是可变的。这表明，了解每个患者肿瘤的克隆结构将是优化治疗的关键。

已经成功地应用了MuSiC suite和Dendrix对TCGA泛癌症突变数据集进行了系统分析，并揭示了癌症基因组中的一些关键见解，如图1所示

05

人类癌症中致癌特征的新景观

Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers[3]

观察到的靶向性改变的交叉肿瘤分布为针对特定功能事件集的肿瘤亚群设计肿瘤治疗策略提供了机会。

为了更详细地探索功能改变和治疗干预之间的关系，首先评估了不同组织特异性肿瘤类型中潜在actionable变异的分布，重点关注一个约为500个SFEs的子集，这些SFEs在通路中具有很好的特征（图2）。

本文提出的基因组亚型的系统识别是为了识别更多的肿瘤类型。通过对3000多个肿瘤进行分析，发现基因组亚型不仅以单个致癌事件为特征，而且还以事件的特定组合为特征（图3）。这些同时发生的改变可能是联合治疗的靶点（图3）。例如,肺的亚型和头颈部鳞状细胞癌可能受益于并发封锁细胞周期和PI3K-AKT信号（图3），而抑制PARP和极光激酶可能有利于BRCA1的亚型或BRCA2-mutant卵巢癌和basal乳腺肿瘤。

小编总结

从文中可以知道，我们的研究目标不应局限在某种肿瘤，应是增加每种肿瘤类型的样本数量和肿瘤类型的多样性，这有助于在异质性肿瘤样本中检测罕见驱动事件的能力。分析表明，常见的基因改变有时可以预测多种细胞系对治疗的反应，而不同器官的癌症有许多共同的特征，相反，来自同一器官的癌症通常很不同。同时也要进行基于生物标记的临床试验设计。

引用：

[1] Cancer Genome Atlas Research Network, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, Ellrott K, Shmulevich I, Sander C, Stuart JM. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1113-20. doi: 10.1038/ng.2764. PMID: 24071849; PMCID: PMC3919969.

[2] Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, Ye K, Niu B, Lu C, Xie M, Zhang Q, McMichael JF, Wyczalkowski MA, Leiserson MDM, Miller CA, Welch JS, Walter MJ, Wendl MC, Ley TJ, Wilson RK, Raphael BJ, Ding L. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013 Oct 17;502(7471):333-339. doi: 10.1038/nature12634. PMID: 24132290; PMCID: PMC3927368.

[3] Ciriello G, Miller ML, Aksoy BA, Senbabaoglu Y, Schultz N, Sander C. Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1127-33. doi: 10.1038/ng.2762. PMID: 24071851; PMCID: PMC4320046.