榕树集--药物发现： Target-Based & Off-Target

HighLight

• 这是对靶标导向药物发现实际效率的首次系统和全面评估。
• 仅有9.4%的获批小分子药物是通过靶标方法发现的。
• 即使是这些所谓的靶标导向药物也依赖于众多非靶标机制产生其治疗效果。
• 迄今为止，还原主义的靶标导向药物发现一直效率低下，可能是生产力危机的原因之一。
• 优先考虑高级观察的方法可能基于观察和理论证据更为高效。

简介

Target-based 药物发现是当前的主流范式，然而目前缺乏对其实际效率的全面评估。这里对约32000篇文章和专利进行系统回顾，追溯至150年前，展示了其明显的低效性。分析所有获批药物，尽管Target-based 主导已经数十年，但是仅有9.4%的小分子药物是通过“Target-based ”筛选发现的。而其治疗效果甚至不能完全归因于所述的靶标，因为在表型观察时往往会纳入众多的非靶标机制。数据表明，还原主义的靶标导向药物发现可能是药物发现中生产力危机的原因之一。基于以往的证据来看，增强效率的方案是在选择和优化分子时，可以使用人工智能和机器学习等工具来预测表型实验效果。

当代药物发现存在着一些严重问题

首先，尽管药物发现是各个科学领域和产业创新和发展的交汇点，但新药的研发效率非常低，让人惊讶。只有很小一部分候选药物最终能够获得批准，而且进入临床研究的比例也很低，特别是对于更复杂的疾病如中枢神经系统疾病和癌症。其次，新药的研发成本飙升，这给制药公司带来了沉重的负担。尽管基础科学研究取得了很大进展，但将这些进展转化为对患者有实际益处的治疗方法却面临着巨大的挑战，这种现象被称为“死亡之谷”。此外，许多已经获得批准的药物也受到了专家和现有证据的批评，因为它们可能仅具有微弱的效果，或者只是基于代用终点进行批准，或者其支持证据存在缺陷。最后，尽管技术水平已经显著提高，但药物发现的生产率却在多年来显著下降，这一趋势被称为Eroom定律。尽管近年来这一趋势似乎已经开始逆转，但仍然需要深入了解药物发现和开发低生产率的主要原因。

问题所在

导致药物研发效率下降的几个可能原因。首先是所谓的“低挂果”，即容易研发的药物逐渐减少。其次是“前人压力”，对超越先前的畅销药物的累积压力，意思是新药物必须要比之前的更成功才能被接受。第三是药物监管机构对风险的容忍度下降，这导致了更严格的审批标准。另一个可能的原因是对科学和技术进步的过高估计，特别是对分子生物学和高通量筛选技术的过度依赖。

靶向药物发现方法论的还原主义倾向，这种方法论将药物发现过程简化为调节单个或少量蛋白质以产生治疗效果的过程，忽视了细胞和细胞外复杂网络的相互作用以及治疗效果可能涉及的多种机制。虽然靶向药物发现在某些情况下可以带来成功，但它的局限性也显而易见。一些人尝试通过采用多靶点药理学方法来摆脱还原主义的方法。这种方法意味着不再仅仅关注单个靶点，而是尝试同时调节多个靶点，从而更全面地影响疾病的发病机制。虽然这种方法有潜力改善药物发现的效率，但其在实践中仍面临挑战。

一个假设：靶向药物发现效率低下

分子与特定蛋白质的亲和力与其对抑郁症等疾病的治疗效果之间存在着怎样的关系？分子与蛋白质的紧密结合能否解除人体对这种复杂疾病的困扰？这个问题是针对与靶向药物发现相关的还原主义所提出的批评的核心。除了这些假设的“靶点”中很多可能与它们所被归因的表型无关以外，大多数疾病和期望的治疗效果似乎过于复杂，无法简化为调节单个蛋白质的行为，除了也许是单基因孟德尔遗传病。此外，已经确立了我们对许多疾病的潜在病理机制的认识远远落后于对它们的无知。这种知识鸿沟进一步阻碍了确定要针对的单个蛋白质以对抗特定病理的可行性。

尽管有许多对靶向药物发现进行的批评，但还没有一项全面系统的研究能够提供相对确定的答案：靶向药物发现是一种高效、优化和理性的方法吗？因此，作者试图通过从多个角度审视靶向药物发现的方法论来回答这个问题：

A. 目前批准的药物中有多少是归功于还原主义靶向药物发现，与较少还原主义方法相比？

B. 即使是基于还原主义靶向药物发现的药物，其治疗效果是否可以归结为与特定蛋白质的结合和调节？

C. 药物与“治疗靶点”的高亲和力结合如何与其治疗效果相关联？

D. 靶向药物发现方法论是否建立在可用科学知识的坚实理论基础上？

Fig 1.一些药理学和理性药物发现领域最重要的先驱者。从左到右,从上倒下：鲁道夫·布赫海姆（Rudolf Buchheim）、奥斯瓦尔德·施米德贝格（Oswald Schmiedeberg）和保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）。从左到右的下排：乔治·希钦斯（George Hitchings）、格特鲁德·埃里恩（Gertrude Elion）、詹姆斯·布莱克（James Black）和保罗·詹森（Paul Janssen）

基于靶标的药物发现

研究发现，在所有获批的药物中，只有很少一部分是通过基于靶点的药物发现方法发现的，而绝大多数是通过表型方法发现的。具体来说，其中只有10.75%是通过基于靶标的方法发现的，而89.25%是通过表型方法发现的。尽管过去40年中，基于靶标的药物发现方法占据主导地位，但实际使用的药物中占比较小。即使只考虑1995年后批准的药物，基于靶表的药物发现方法所占份额也远远低于表型方法。尽管基于靶表的药物发现方法在近年来的获批药物中所占份额似乎有所增长，但从未有过一年超过表型药物发现方法。文章还提到，许多临床上重要的药物实际上是通过表型方法发现的，这与传统的药物发现流程有所不同。许多重要的药物都是通过观察非人类或体外表型，了解作用机制等方式发现的。

作者讨论了基于靶标的药物研发效率以及对药物治疗效果的影响。作者指出，尽管大多数当前使用的药物是通过非还原主义方法发现的，但这并不足以证明基于靶标的药物发现方法是低效的，因为这种差异可能是由其他因素引起的。作者提出了另一种评估基于靶标的药物研发的角度，即质疑这些药物的治疗效果是否真的可以归因于对单个蛋白质的调节。作者指出，许多药物尽管它们的靶点结合亲和力很高，但是在临床试验中因为缺乏功效失败。这表明除了靶点结合亲和力之外，可能还存在其他对药物功效具有重要影响的因素。作者提出了一些可能性，例如选择的靶点与疾病的相关程度以及药物治疗效果可能来自对靶点以外的多种成分的适当调控。最后，作者指出，在基于靶点的药物发现中，对治疗效果的评估也起着某种作用，因此即使对于“基于靶点”的药物，其治疗效果也可能并不完全归因于该方法。这一观点通过指出许多批准的药物都是通过观察其在人体或动物模型中的效果发现的，而不是通过系统筛选大型药物库发现的，得到了进一步加强。最后，作者提到生存偏差的概念，即当药物经历了某些选择步骤并通过临床试验时，人们会倾向于忽略未通过选择步骤的药物，从而使得通过测试的药物的功效不能仅仅归因于其高结合亲和力。

基于靶标的药物研发仍然是有价值的

在药物发现的历史中，出现了各种技术，包括计算化学、高通量筛选和组合化学，最初引起了极大的关注和乐观情绪，但随着时间的推移，它们的局限性也逐渐显现出来。这些工具现在已成为许多药物发现项目中不可或缺的组成部分，尽管人们对它们有着现实的期望。本研究分析的数据表明，在该领域中也需要对基于靶点的药物发现的局限性有类似的认识。然而，应该承认，在过去几十年中开发出的众多基于靶点的工具提供了非常大的帮助。

首先，一些疾病，如单基因孟德尔遗传疾病，可以归结为单个或少数几个蛋白质，因此在一定程度上适合采用基于靶点的药物发现方法。成功开发出一些单克隆抗体也证明了将一些疾病归结为少数蛋白质的可行性。

其次，在类似于基于类似物的药物发现的背景下，基于靶点的药物发现对于修改和完善结构是至关重要的。基于类似物的药物发现本身就是一种有价值的工具，可以通过逐步但重要的改进来提高药物的效果。

对于某些疾病，获取足够和适当的数据可能效率太低且负担过重，可能需要大量动物实验。在这种情况下，基于靶点的工具可以发挥重要作用，通过较少的实验和更精确的方法来指导药物发现。

从基于靶点的方法获得的较低级别数据可以用于诸如系统生物学、系统药理学和多尺度建模等方法，以帮助研究治疗效果是如何从较低级别现象中出现的。当这些分析被适当地整合到试图从较低级别和高级别数据中获益的药物发现框架中时，它们将具有很大的价值，就像下文所建议的框架一样。

参考‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01737