斑马鱼行为篇（118）：斑马鱼在自闭症研究中应用

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斑马鱼（Daniorerio）继小鼠和大鼠啮齿动物模型之后，正迅速成为神经科学和生物精神病学中流行的模式生物。斑马鱼作为一种脊椎动物，与人类具有很高的生理和遗传同源性，它们的基因有着高达87%的同源性。同时，斑马鱼繁殖数量大，便于大规模筛选，易于遗传操作，对基因突变容忍度高，突变体易存活等。斑马鱼通常用于研究大脑功能，模拟人类大脑疾病并探索其遗传或生理调节机制。斑马鱼通常用于研究早期发育阶段，因为发育早期的斑马鱼通体透明、便于观察，尤其在自闭症（ASD）这类早期神经异常的疾病中。作为一种高度社会化和遗传易处理的生物，斑马鱼已被应用于模拟与ASD相关的各种缺陷，已被证明在ASD的正向遗传筛选以及可视化神经发育方面的极大优势。它们不仅具有与人类高度保守的大脑组织区域，而且表现出丰富的社会行为，这使得斑马鱼成为研究ASD及相关药物治疗的重要工具。

在自闭症研究中的斑马鱼模型构建：

基因突变模型：

通过敲除或敲降与自闭症相关的基因，如TBR1、SHANK3和SYNGAP1，来模拟ASD的神经发育和行为特征。

药理学模型：

使用药物如丙戊酸（valproicacid）处理斑马鱼，模拟环境因素对ASD的影响。

行为学模型：

利用斑马鱼的社交行为、学习能力和运动能力等行为学特点，评估ASD模型的行为表现。通过成熟的斑马鱼行为学测试系统评估药物疗效。测试可以包括社会识别、互动和偏好、新奇寻求、求爱、抑制性回避、恐惧和焦虑反应、重复/刻板行为等。 

神经成像分析：

利用斑马鱼幼体的透明性，进行神经成像研究，以直观观察大脑结构和功能的发育变化。

药物筛选：

使用已建立的自闭症模型，对潜在的药物进行治疗，观察药物对模型的影响。例如，使用多种市售和FDA批准的药物进行筛选，以找到能够改善自闭症样行为的化合物。

其他：

可进行生理和生化分析评估药物对神经递质水平的影响，如GABA、谷氨酸、乙酰胆碱等，以及药物对基因表达的影响，这有助于了解药物的作用机制。在进行药效评估的同时，监测药物可能引起的毒性，包括心血管、肝脏、肾脏等器官的毒性，确保药物的安全性。通过计算心脏扩张、静脉充血、心输出量和血流动力学的效率等指标来量化药物对斑马鱼心力衰竭的治疗效果，这些指标也可以用于评估自闭症药物的疗效。

通过这些模型，能够在体内观察到ASD相关基因如何影响早期神经回路的发育，并导致行为异常。例如，研究发现SYNGAP1和SHANK3基因的敲除会影响中后脑区域的早期发育，并引起超兴奋的行为。此外，斑马鱼模型还有助于识别可能的新的治疗靶点，为开发针对ASD的新疗法提供了重要信息。

尽管斑马鱼模型在ASD研究中具有独特的优势，但它们也存在一些局限性。例如，与人类复杂的行为表现相比，斑马鱼的行为相对简单，这可能限制了模型的预测能力。然而，随着对斑马鱼神经行为学研究的不断深入，这些模型在理解ASD的复杂病理机制和发现有效治疗方法方面，仍然展现出巨大的应用前景。 

参考文献：

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