Nat Commun | 上海交通大学郑舰艇课题组揭示纤维化激活细菌EfAvs5抗病毒防御系统

近日，上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢全国重点实验室郑舰艇课题组在《Nature Communications》上发表题为“Filamentation activates bacterial Avs5 antiviral protein”的研究论文。该研究系统解析了细菌抗病毒蛋白EfAvs5的结构和功能，揭示其通过独特的纤维化组装激活NADase活性的防御策略。上海交通大学生命科学技术学院博士研究生王逸群为第一作者，郑舰艇副教授为通讯作者。

细菌与噬菌体的持续对抗推动了细菌抗病毒防御系统的演化。本文研究的细菌抗病毒EfAvs5（来自Escherichia fergusonii）属于Avs（antiviral STAND）家族成员，与广泛存在于动植物免疫系统中的核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）具有进化关联。EfAvs5包含三个功能模块：SIR2效应域、中央NOD及C端感应域，赋予其抵御多种噬菌体入侵的能力。尽管已有研究报道了SIR2蛋白与STAND家族受体在原核与真核生物免疫系统中的功能，但其协同作用的分子机制仍不明确。

图1.EfAvs5的抗噬菌体功能

研究证明了EfAvs5通过SIR2降解胞内NAD⁺触发抗病毒防御，其功能依赖于NOD结构域的ATP结合能力及C端感应域的构象完整性。进一步发现，仅有形成纤维簇的EfAvs5才表现出显著NADase活性，单体形式则完全无NADase活性。本研究进一步通过冷冻电镜技术解析了EfAvs5纤维的高分辨率结构，揭示了其独特的多层次组装模式。EfAvs5通过WHD-NBD盐桥及SIR2-SIR2氢键形成C2对称同源二聚体，二聚体间进一步通过螺旋对称排列组装为纤维核心。EfAvs5的纤维化组装是由SIR2与NOD协同驱动的，这与此前报道的SIR2介导纤维组装模式不同。C端感应域通过静电相互作用与相邻纤维的SIR2结构域头尾相接，驱动了纤维簇的形成，赋予结构额外的稳定性。纤维化诱导SIR2二聚体界面重构，稳定了催化构象。突变分析证明了二聚体形成、单纤维形成和纤维簇形成对于EfAvs5的抗噬菌体功能都是必须的。

图2. EfAvs5的纤维结构

免疫共沉淀-质谱联用与生化分析揭示噬菌体T7编码的核苷酸激酶gp1.7诱导EfAvs5形成纤维簇，激活其NAD⁺水解酶活性，进而显著增强细胞毒性，提示该蛋白可能作为噬菌体的“病原体相关分子模式”被免疫系统感知。另外，EfAvs5作为缺乏ATP水解活性的STAND蛋白，其抗噬菌体功能依赖于NOD结构域对ATP的结合，ATP结合可能通过稳定NOD的寡聚化构象促进EfAvs5纤维组装；然而，ATP的过量积累可非竞争性抑制其NADase活性。这种动态调控模式体现了细菌免疫系统在能量代谢与防御反应间的精密平衡。

本文结合了结构生物学、生物化学及微生物学等手段，揭示EfAvs5通过纤维化构象重构实现NADase活性精准调控的抗噬菌体新机制，阐释超分子组装在跨生命形式免疫信号传导中的保守作用，并为理解噬菌体-宿主互作的分子博弈提供了新视角。

本项目得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。感谢国家蛋白质科学中心、上海交通大学分析测试中心的技术支撑。

论文链接：  https://doi.org/10.1038/s41467-025-57732-7

本期编辑：Double