华中师范大学杨光富课题组JCIM封面论文：PADFrag碎片数据库用于探索生物活性碎片空间

基于碎片的药物分子设计（fragment-based drug design，FBDD）策略最早由Jencks和Ariens等人提出。他们认为，一个药物分子的生物活性可看成是两个或多个小分子碎片的生物活性的加和。换句话来说，如果把一个已知的药物分子剪裁成多个碎片，那么其中的一些碎片就可以继承母体药物分子的全部或部分药理性质，再通过对这些碎片分子进行筛选和改造，就有可能找到新的药物分子。因此，建立能较好覆盖成药性化学空间、且具有良好药理学性质的碎片分子库对于开展基于碎片的药物分子设计具有极其重要的意义。

图1. PADFrag数据库的设计流程图。

鉴于此，杨光富等人对Drugbank（Nucleic Acids Res.2014,42, D1091-D1097）中获FDA批准的1652个医药小分子以及Alan Wood数据库中的1259个商品化农药小分子进行信息收集、计算、结构切割、组装。并采用Jhoti等人提出“三规则”对碎片进行过滤，最终得到了包含5919个小分子的活性碎片数据库（PADFrag, Pesticide and Drug Fragment Database）（图1）。作者对每个碎片在商品化药物或农药分子中的出现频率进行了计算，并将结果对用户进行展示。为了进一步明确活性碎片的特点，作者将活性碎片的化学空间与现有容量最大、分布最广的FDB-17虚拟碎片数据库（J. Chem. Inf. Model.2017,57, 700-709.）进行了比较，结果发现活性碎片主要集中分布在某个区域，并且分布空间较为相似。尽管FDB-17虚拟碎片数据库的化学空间分布很广，但有趣的是，PADFrag中的一些活性碎片依然没有被包含在FDB-17数据库的化学空间之内（图2）。这说明，具有良好成药性的活性碎片往往分布在一些特定的化学空间区域，PADFrag中的碎片分子恰好集中在这个特定的化学空间内，利用PADFrag进行药物分子设计时，可以加速候选分子的成药性优化。

大量研究表明，片段与基于该片段延伸的类药分子，甚至结构类似的类药分子在靶标结合腔内往往都具有相似的结合特征，结合模式的保守程度较高（J. Med. Chem.2018,61, 5963-5973）。为此，作者进一步采用与PADFrag相同的处理方法，对PDBbind数据库（J. Chem. Inf. Comput. Sci.2004,44, 2114-2125）中的复合物的配体进行切割和组装，使用Xscore（Bioinformatics2015,31, 405-412）计算方法对碎片与受体之间的结合能力进行打分，同时，采用能量分解的方法计算结合腔中的氨基酸残基对碎片结合的贡献。随后，将PADFrag中的每一个碎片与其进行匹配，对相似度排名前100的结果进行展示（图3b, c）。为了方便用户使用，作者在关键字匹配的基础上提供了结构相似性搜索功能，为高速快捷准确的定位碎片以及开展药物分子的结构优化提供了方便。

图2. PCA分析结果。A.在PCA分析中使用的分子描述符的聚类结果。B.每一个主成分对描述化学空间分布的贡献。C、D采用前三个主成分分别对FDB-17数据库中的碎片（黑色）、医药碎片（蓝色）及农药碎片（红色）进行比较。

此外，作者又开发了“Build”模块，该模块可以对用户选定的活性碎片设置生长点，还可以通过限定物理化学性质（图3A）对PADFrag中的活性碎片进行筛选，并与用户选定的活性碎片进行连接，从而得到结构新颖的、具有三维结构的虚拟小分子数据库。用户可以对得到的组合库进行下载，并将其用于后续的虚拟筛选研究。

图3. PADFrag数据库网页截屏。A.“Build”模块的输入及其结果展示页面。B、C. p38αMAPK与其配体碎片结合的结合模式、打分及能量分解在“Map2PDB”模块中的展示。

FBDD是近年来发展十分迅速的研究领域，也已经成为药物化学家最重要的一种药物分子设计方法。PADFrag数据库（http://chemyang.ccnu.edu.cn/ccb/ database/PADFrag/）是基于已经商品化的药物及农药分子开发出来的碎片数据库，对药物分子及其碎片的物理化学性质进行展示，建立了碎片与药物分子之间的桥梁。PADFrag不仅覆盖了较广泛的化学空间，而且具有较强大的碎片分子设计功能：一是检索及分析功能，可以通过关键词或结构进行检索，并对检索结果排序，还可以对每一个活性碎片在医药和农药中出现的频率进行分析；二是预测功能，可以对数据库中的任意碎片与某种特定活性碎片（如PDBbind数据库复合物结构中小分子的某个特定碎片）进行相似性分析，从而预测碎片的潜在生物活性，为新结构药物的靶标发现及针对特定靶标设计新骨架药物先导奠定基础；三是连接功能，通过“Build”模块与某种特定碎片或药效团连接，从而产生具有良好成药性及结构新颖的虚拟化合物库，为药物发现奠定基础。在文章中，作者通过一系列成功的药物分子改造实例，展示了该数据库的使用方法及应用领域，为科研工作者的使用提供了便利。

该论文被选为J. Chem. Inf. Model.的封面论文。

参考文献：Yang, J. F.; Wang, F.; Jiang, W.; Zhou, G. Y.; Li, C. Z.; Zhu, X. L.; Hao, G. F.; Yang, G. F. PADFrag: A Database Built for the Exploration of Bioactive Fragment Space for Drug Discovery. J. Chem. Inf. Model. 2018, 58, 1725-1730.