GWAS | 用了PCA为何还要考虑kinship吗？

GWAS | 用了PCA为何还要考虑kinship吗？ #2021.9.9

有老师问：

做GWAS分析时，PCA可以控制群体结构，为何还要使用混合线性模型将亲缘关系矩阵考虑进去呢？

飞哥答：

首先，这是一个非常好的问题。

什么是PCA，PCA就是降维，将群体降维成几类，用于描述群体结构。

为何PCA可以描述群体结构？

我们看一下群体结构是什么？

比如不同的品种，品种内相似，品种间有差异，这些品种如果聚类，可以分为三类，如果做PCA分析可视化，也可以分为三块，这时候PC1，PC2代表的数值放到模型中做协变量，其作用和讲品种作为因子放到模型中做协变量是一样的。

之所以用PCA而不是用品种，因为我们不知道品种分几种！PCA相当于场年季，如果PCA没有明显的分层，说明协变量也没有显著性，加入模型也不会影响结果。但是万一群体有分层，就可以避免由于品种的效应造成的影响。

所以，PCA可以理解为群体的分层，属于将品种间的效应考虑到模型中的操作。

下面，我们看亲缘关系矩阵（kinship），这个在GWAS中称为K矩阵，在GS中称为G矩阵的神奇矩阵，算法类似，结果类似。它的主要作用是为了矫正群体的非独立性。

这个……非独立性是什么？

我们知道方差分析或者一般线性模型中，我们需要数据：独立、齐次、正态。这个独立就是独立性，就是假定观测值之间没有相关性。

如果这些观测值是有相关性呢？比如有父亲的表型，有儿子的表型，有女儿的身高，有侄子的身高，这些个体是有亲缘关系的，也就是说这些个体是有相关的。不考虑这种相关性，强行使用一般线性模型（GLM）模型，会导致模型假阳性较高。当然，如果是自然群体，八竿子打不着，亲缘关系矩阵（kinship）和单位矩阵（对角线为1，非对角线为0）一样，考虑不考虑没有影响，就无所谓了。

结论：

所以呢，PCA主要是矫正群体间的差异，亲缘关系矩阵主要是考虑群体内的关系。如果群体没有分层，大家都是一个总体，那就不用考虑PCA。如果都是自然群体，个体间没有关系非常独立，那就不用考虑亲缘关系矩阵。

但是，如果有群体分层，如果个体间非独立，你不考虑PCA，不考虑Kinship，结果不精确。而考虑PCA，考虑Kinship，即使没有群体分层，没有亲缘关系，模型中加上，结果也不会影响。

所以，GWAS分析中，加上PCA，使用LMM模型考虑kinship，不应该是基本的素养与常规操作吗？