NC：人脑皮层髓鞘形成和兴奋-抑制平衡协同调控结构-功能耦合

最近的研究表明，在人类大脑中，结构和功能连接之间的关系因区域而异，在感觉关联皮层层次上出现了耦合减少的现象。然而，驱动这种表达的生物学基础在很大程度上仍然未知。在这里，我们假设皮质内髓鞘形成和兴奋抑制(EI)平衡介导结构-功能耦合(SFC)的异质表达及其在皮质层次上的时间差异。我们采用基于图谱和体素的连接方法来分析从两组健康参与者获得的神经成像数据。我们的研究结果在六个互补的处理管道中是一致的:1)SFC及其时间方差在单峰-跨峰和颗粒-无颗粒梯度中分别减小和增加;2)髓鞘形成增加和EI比值降低与SFC刚性增强和瞬时SFC波动受限有关;3)当从颗粒状皮质区向无颗粒状皮质区穿越时，从EI比率逐渐转变为髓鞘形成作为SFC的主要预测因子。总的来说，我们的工作提供了一个概念化人脑结构-功能关系的框架，为更好地理解脱髓鞘和/或EI失衡如何诱导大脑疾病重组铺平了道路。

人类大脑的结构和功能连接模式已经使用宏观尺度神经成像广泛映射。为了阐明大脑的解剖线路如何塑造其功能连接以支持灵活的认知，最近的研究越来越关注结构和功能在大脑区域间的耦合程度。大脑区域的“结构-功能耦合”(SFC)是指其功能和结构连接在统计上相互依赖的方式。在这里，结构连接是连接两个脑区域的白质投影，通过扩散磁共振成像(MRI)来测量，而功能连接是两个脑区域产生的血流动力学反应之间的统计相似性，通过功能磁共振成像(fMRI)来测量。直观地说，高SFC的大脑区域与大脑其他区域的结构和功能连通性之间具有更强的统计相关性。

个体间SFC的区域差异反映了认知表现的差异。例如，增强的工作记忆表现与单峰体感皮层较弱的SFC以及额顶叶和默认模式网络内跨峰区域较强的耦合有关。此外，SFC的个体差异预测了知觉转换任务中的认知灵活性，以及包含多个认知领域的复合认知得分。除了追踪认知的个体差异外，SFC还在一系列神经和精神疾病中发生改变，包括轻度认知障碍和阿尔茨海默病、中风、帕金森病、多发性硬化症、癫痫、双相情感障碍和精神分裂症。

与此同时，来自健康个体研究的多种证据一致表明，结构和功能的宏观耦合在空间上是不同的，在认知表征层次上，耦合逐渐减少。具体来说，进化上保守的初级感觉(单峰)区域，如视觉和躯体运动皮层，显示出相对较强的SFC，而进化上快速扩展的跨峰关联区域，如边缘和默认模式区域，显示出较弱的SFC。沿着感觉关联层级的动态SFC景观的存在被认为促进了一系列不受基础解剖骨干束缚的功能反应的出现，从而支持灵活的认知。

准确理解为什么结构和功能之间的耦合在不同的大脑区域不同是该领域的一个关键挑战。通过检查SFC如何在不同的(但互补的)皮层层次类型(由细胞结构和功能特性定义)中变化，可以获得洞察力，因为这样的检查可以阐明SFC在多大程度上捕获大脑的微观细胞结构和宏观功能原则。补充的见解也可以通过精确定位统计跟踪(和概念上解释)SFC区域差异的特定生物基质来获得。

最近的证据表明，神经元回路特性的差异表达——包括皮层内髓鞘形成和突触兴奋或抑制——可以作为这样的生物基质。组织学和神经影像学研究表明，初级感觉和运动皮层的高SFC区域有大量髓鞘，而联合皮层的低SFC区域髓鞘较少。此外，皮质内髓鞘形成的区域异质性与皮质地幔功能连接模式的差异有关；具有相似皮层内髓磷脂谱的大脑区域通常表现出更强的相互功能连接。这种对应关系在单峰脑区尤为明显;跨峰区，如后内侧皮层、前岛叶皮层和下顶叶上部，显示出皮层内髓鞘形成和功能连通性之间较低的对应关系，即使在校正了区域间邻近性之后也是如此。最后，在整个规范发育过程中，结构和功能连接之间的关系发生了巨大变化——这是神经可塑性和髓鞘形成增强的关键时期——这可能表明皮质内髓鞘形成作为其中介之一的潜在参与。

除了皮质内髓鞘形成外，神经调节也被认为是一个潜在的驱动因素，决定了大脑的功能表达在多大程度上与潜在的解剖学连接相关联。遵循与皮层内髓鞘形成相似的空间模式，突触兴奋从单峰感觉皮层增加到跨峰关联皮层，伴随树突复杂性和脊柱数量的增加。此外，免疫染色研究追踪了抑制性神经元亚型的差异表达，证明了动态抑制控制的单峰-跨峰梯度。综上所述，兴奋性和抑制性受体密度之比(EI-ratio)似乎沿着感觉关联层次增加。更重要的是，最近研究帕金森病患者和健康对照者之间SFC差异的工作发现，各种神经递质受体基因的表达与疾病相关的结构-功能解耦之间的联系增加了。因此，考虑到这些神经调节系统通常会改变其目标神经元回路的兴奋和抑制之间的平衡，我们假设EIratio也将在塑造健康人类大脑的SFC中发挥重要作用。

上述观察结果共同推动了我们的假设，即皮层内髓鞘形成和EI-比值的差异表达正式介导了皮层内SFC的异质性表达。在这里，我们使用从两组健康参与者获得的神经成像数据，并使用六个图像处理管道进行分析，以解决三个互补的目标(图1)。首先，为了确定SFC是否捕获宏观功能和微观细胞-结构原则，我们评估了SFC沿着跨越单峰(感觉)-跨峰(联想)层次的四个皮质梯度的空间分布:两个功能梯度和两个细胞-结构梯度。其次，为了确定SFC在整个大脑中变化的原因，我们研究了SFC与兴趣-皮质内髓鞘形成和EI -比率这两种生物基质之间的关系。最后，通过结合前两个目标的元素，我们研究了这些生物基质如何在不同层流分化的细胞-结构系统中动态塑造SFC。总的来说，这项工作旨在阐明解释人类皮层结构和功能连接之间的异质耦合的生物学因素。

图1 方法学管道

1. 结果

1.1 结构-功能耦合沿皮质层次变化

我们首先研究了来自人类连接组计划(HCP)的100名不相关受试者中SFC在单峰(感觉)-跨峰(关联)层次上的异质表达及其时间方差。为此，使用四种互补的皮质注释来表征单模态-跨模态层次结构:其中两个来源于根据宏观尺度功能连接谱对皮层的注释(粗的静息状态系统和连续的主功能梯度)，另外两个来源于根据微观尺度细胞-结构谱相似性对皮层的注释(von Economo/ koskinas启发的粗的细胞-结构类和连续的“BigBrain”梯度)。选择这四种注释是为了从宏观尺度的功能和微观尺度的细胞结构组织的角度来广泛地描绘感觉关联层次的空间。

将每个HCP受试者的皮层分割成空间上连续的区域后(400个大脑区域)，我们计算了每个大脑区域的平均SFC，并将其区域成员指定为上述四个皮质注释中的每一个。在7个静息状态系统中，SFC在初级视觉和躯体运动皮层中最高，在默认模式、背侧注意、额顶叶和腹侧注意关联系统中居中，在边缘系统中最低(图2A)。SFC沿单峰-跨峰层次的减少也沿主功能梯度明显，表现为大脑区域的SFC与其指定的主梯度标量呈显著负相关（图2C）；在这个梯度内较低的分配捕获初级感觉和运动区域，而较高的分配捕获默认模式网络内的区域。在5个细胞结构类型中，SFC从颗粒型(通常捕获感觉区)逐渐减少到无颗粒型(通常捕获运动和关联区)，并在极皮质型中显示最低值(图2B;类似地，我们观察到大脑区域的SFC与其分配的位置沿微结构剖面协方差的BigBrain梯度呈显著负相关(图2D)；初级感觉区占据这个梯度的下端，而边缘区代表它的顶端。

图2 结构-功能耦合的区域差异:基于图谱的分析

接下来，为了检查SFC随时间偏离其平均值的程度，我们评估了静息状态fMRI扫描期间的瞬时方差。具体来说，我们计算了每个脑区在受试者之间的平均时间SFC方差，并检查其沿单峰(感官)-跨峰(联想)层次结构的异质表达。与SFC相比，颞叶SFC变异在边缘系统中最高，在默认模式、额顶叶、背侧注意和腹侧注意系统中居中，在初级视觉和躯体运动皮层中最低(图3A);在单峰-跨峰层次中，观察到时间SFC方差的显著增加，如主梯度所示(图3C)。利用细胞-结构注释，极性皮质型的颞叶SFC变异(与SFC本身不同)最高;其余4种皮层类型在大部分情况下显示出相似程度的时间SFC变异(图3B)。在更连续的BigBrain梯度下，我们观察到大脑区域的时间SFC方差与其沿梯度分配的位置之间存在显著的正相关(图3D)。为了确保观察到的大脑区域的时间SFC方差与其在感觉关联层次中的位置之间的相关性(如图3C和3D所示)不会因任何异常区域的存在而混淆，我们在排除了异常大脑区域后重复了上述分析。离群脑区被定义为离均值至少三个标准差的脑区(n = 7)。与我们的结果一致，当包括离群脑区时，时间SFC方差与主功能梯度和BigBrain梯度相关。

图3 时间结构-功能耦合方差的区域差异:基于图谱的分析

为了评估我们发现的可重复性，我们重复了上述分析(i)使用不同的广泛使用的皮质分区(HCP多模态分区)，(ii)使用功能信号时间序列的补充定义和(iii)在互补Penn样本上建立不同受试者样本的普遍性。我们在所有补充分析中观察到一致的结果。

为了进一步研究我们的发现是否受到所使用的皮质分区的空间尺度(分别为400和360个大脑区域)的影响，我们在宾夕法尼亚大学使用特别高分辨率扩散光谱成像(DSI)扫描的健康成人独立样本(n = 14)重复了上述分析。利用该样本比HCP样本的高分辨率扩散扫描，数据在体素水平上进行处理，这样每个受试者的皮质体素被指定为一个单独的区域(区域数量在60,744到83,680之间，取决于受试者。如上所述，对于每个受试者，我们计算每个皮质体素的SFC，并确定其在四个皮质注释中的隶属关系。与基于图谱的结果相似，我们观察到SFC沿单峰(感觉)-跨峰(联想)层次减少。在7个静息状态系统中，初级躯体运动皮层和边缘皮层分别显示出最高和最低的SFC。此外，我们观察到SFC与受试者分配的主功能梯度标量之间存在显著的负相关。在5种细胞结构类型中，SFC从颗粒型逐渐减少到无颗粒型，并在极型中表现出最低值。

接下来，我们计算每个皮质体素在受试者之间的时间SFC方差。与基于图谱的结果一致，跨模式默认模式和边缘系统显示出最高的时间SFC方差。背侧和腹侧注意系统显示出最低的时间SFC方差。在主功能梯度上，随着分配的梯度标量从低到高，时间SFC方差显著增加。在5种细胞结构类型中，前额型的时间SFC方差最高，无颗粒型的时间SFC方差最低。

1.2 结构-功能耦合的生物学相关性:全脑视角

为了更好地理解为什么SFC和颞叶SFC差异在单峰(感觉)-跨峰(关联)层次中有所不同，我们接下来检查了它们与两种微观结构标记的关系:皮质内髓鞘形成和EI -比率(图4)。这两种标记都是通过使用先前建立的方法通过无创神经成像进行评估的。使用受试者的t1加权/t2加权比值信号强度估计皮质内髓鞘形成，即强度越大反映皮质内髓鞘形成越大。EI比率采用功能信号时间序列的Hurst指数进行量化，指数越小反映EI比率越高。

在Schaefer分区定义的400个脑区中，我们观察到SFC与皮质内髓磷脂含量之间存在显著的正相关(图5A)，时间SFC方差与皮质内髓磷脂含量呈负相关(图5B)。较高的SFC值对应较大的Hurst指数，因此EI-ratio降低(图5C)，而SFC较高的时间方差对应较低的Hurst指数，因此EI -比值较高(图5D)。值得注意的是，SFC与不同时间窗的Hurst指数之间没有显著关联，表明在宏观水平上检查时，SFC和EI-ratio在短时间内(即fMRI扫描的持续时间)不会共波动。

图4 感兴趣的变量的空间分布

图5 感兴趣的变量之间的散点图:基于地图集的分析

为了确保一个区域的SFC与任何一个生物标记之间的关联独立于另一个标记，也独立于该区域在皮层层次上的位置，我们使用多元线性回归模型重新检查了上述关系。我们发现SFC(因变量)与皮质内髓磷脂含量与Hurst指数独立正相关，在调整了其他生物标记物、皮质内髓鞘形成与Hurst指数之间的相互作用效应以及主梯度和BigBrain标量赋值后。此外，时间SFC方差(因变量)与Hurst指数的对应关系，但不影响髓磷脂含量，在调整了其他标记物、皮层内髓鞘形成和Hurst指数之间的相互作用效应、主梯度和BigBrain标量赋值后，仍然显著。值得注意的是，在该模型中，皮层内髓鞘形成与Hurst指数之间的相互作用效应显著;因此，通过中介模型进一步探讨了时间SFC方差、皮层内髓鞘形成和Hurst指数之间的潜在因果关系。值得注意的是，我们发现Hurst指数显著介导了皮层内髓鞘形成与时间SFC方差之间的相关性。换句话说，根据这个中介模型，Hurst指数(即EI-ratio)在皮层内髓鞘形成与时间SFC方差之间的相关性中占24.1%。

为了评估不同处理管道和受试者样本的可重复性和稳健性，我们重复了上述所有分析(i)使用HCP多模态皮质分区，(ii)使用功能信号时间序列的补充定义，以及(iii)在Penn样本中，并观察到一致的结果。

为了补充我们基于图谱的结果，我们还在体素水平上评估了SFC、时间SFC方差、皮质内髓鞘形成和Hurst指数之间的关系。在皮质体素中，SFC与皮质内髓磷脂含量再次呈正相关(图6A)，时间SFC方差与皮质内髓磷脂含量呈负相关(图6B。更强的SFC也与EI-ratio的降低相关，表现为更高的Hurst指数(图6C)。有趣的是，时间SFC方差与Hurst指数之间呈非线性异方差关系。因此，我们使用二次回归，发现SFC的最大时间方差出现在Hurst指数值的中间位置(图6D);这一发现表明，随着相对突触抑制水平的增加，SFC的时间波动达到平台期。最后，与基于图谱的分析相反，在不同的时间窗口中，SFC和Hurst指数之间存在显著的正相关，表明在基于体素的分析定义的更精细的空间尺度下进行检查时，SFC和EI -比率在短时间内(即fMRI扫描的持续时间)共同波动。

图6 感兴趣的变量之间的高密度图:基于体素的分析-所示的代表性主题

接下来，我们使用多元线性回归模型重新检查了上述关系。皮质体素的SFC与皮质内髓磷脂含量和Hurst指数独立正相关，甚至在调整了其他生物标记和体素沿皮质层次的位置的影响之后。在多元回归模型中加入非线性(Hurst指数平方)分量来解释时间SFC方差与Hurst指数之间的非线性关系后，我们发现时间SFC方差与皮质内髓磷脂含量和Hurst指数的平方呈独立负相关，在调整了其他感兴趣的生物标记物和主梯度分配后。

1.3 结构-功能耦合的生物学相关性:区域视角

为了进一步解释SFC是如何在皮层层次的不同网络中动态调节的，接下来，我们结合前两部分的元素来研究不同层流分化的不同细胞结构系统中SFC、时间SFC变异、皮质内髓鞘形成和Hurst指数之间的动态关系。具体来说，我们没有像上一节那样在全脑水平上应用多元回归模型，而是将它们分别应用于每个受von Economo/ koskinas启发的细胞结构类。

我们从显示最高SFC的细胞-结构类开始:颗粒型。在调整了其他生物标志物的影响后，我们观察到SFC(因变量)与Hurst指数之间存在显著的正相关，但与皮质髓磷脂含量无关。在顶叶和额叶类型中，我们观察到SFC与Hurst指数以及皮质内髓磷脂含量之间存在显著的正相关。在颗粒细胞-结构类中，我们观察到SFC仅与皮质内髓磷脂含量呈正相关，而与Hurst指数无关，在相同的回归模型中。综合这些结果，我们注意到一个明显的模式，当我们从颗粒状皮质区域过渡到无颗粒状皮质区域时:从Hurst指数逐渐转变为皮质内髓磷脂含量作为SFC的主要预测因子(由标准化β和假发现率调整后的值的数值变化支持;重要的是，这一模式也在我们的补充分析中重现；图7)。值得注意的是，具有最低SFC和相对较高颗粒化水平的皮质型-极性型-是这一规则的例外，SFC与皮质内髓磷脂含量或Hurst指数均不显著相关。

图7 当从无颗粒状皮质区域过渡到颗粒状皮质区域时，从皮质内髓鞘形成到兴奋抑制比作为结构-功能耦合的主要预测因子的转变:一个例证

有趣的是，在大多数细胞结构类别中，时间SFC方差与皮层内髓磷脂含量和Hurst指数显著相关。然而，在调整了皮质内髓磷脂含量的影响后，它更持久地依赖于所有皮质类型的Hurst指数。使用基于体素的方法产生了类似的结果。具体而言，在颗粒型中，我们再次观察到SFC与Hurst指数呈正相关，但与皮质内髓磷脂含量无关。在极型和顶叶型中，皮层内髓鞘形成预测SFC的效应量增加;SFC与髓磷脂含量和Hurst指数独立相关。此外，SFC与额叶型和颗粒型的生物标志物独立相关，皮质内髓鞘形成对SFC的预测作用超过了额叶型的Hurst指数。因此，这些体素水平的结果再次支持了从颗粒状皮质区域逐渐过渡到较少颗粒状皮质区域的概念，Hurst指数(因此EI-ratio)和皮质内髓鞘形成预测SFC的程度。

与基于图谱的结果相似，时间SFC方差对赫斯特指数的依赖性更强，这是所有细胞结构类型的预测因子。具体而言，在调整了Hurst指数和皮层内髓磷脂含量在每个细胞结构类别中的影响后，时间SFC方差与Hurst指数的平方独立相关。在基于体素的分析中，皮质内髓磷脂含量也与所有类别的时间SFC方差独立相关，但与Hurst指数相比，总体效应大小较低。

2. 讨论

为了更好地理解结构如何塑造和限制人类大脑的功能，最近的工作引入了SFC的概念，这是一种量化大脑区域与其他大脑区域的功能连接反映其结构连接的强烈程度的度量。人们经常发现，SFC不仅仅是其各部分的总和:与结构或功能连接相比，SFC的区域差异可以更准确地预测认知表现的差异，以及追踪神经疾病的症状和持续时间。因此，我们试图了解SFC如何在健康人大脑的不同大脑区域中变化，以及为什么-什么潜在的生物因素介导这种变化?

我们具体讨论了三个互补的目标。首先，我们评估了SFC和时间SFC在感觉关联梯度上的变化。其次，我们研究了SFC的空间表达及其时间方差是否与皮层内髓鞘形成和皮层内EI -比值相关。第三，我们分析了不同细胞结构皮质类型中SFC及其时间方差与皮质内髓鞘形成和EI -比率的关系，以研究SFC在个体网络水平上是如何动态调节的。为了确保我们的结果的普遍性，我们分析了从两组独立的健康参与者获得的神经成像数据，使用六种互补的处理管道:基于图集的方法利用两种不同的大脑分割方案，以及基于体素的超高分辨率方法，其中每个受试者的皮质体素被指定为一个独立的大脑区域。

为了解决我们的第一个目标，我们询问SFC在多大程度上捕获宏观功能和微观细胞结构组织原则，并通过检查SFC的区域差异及其在皮层层次上的时间差异来回答这个问题。在所有处理管道中，我们发现沿单峰(感觉)-跨峰(联想)层次的时间SFC方差总体增加，其中与平均值偏差最大的发生在边缘区域。这一发现在很大程度上与最近一项研究的结果相似，该研究使用了不同的时间SFC方差定义，也表明一个地区的SFC随时间动态波动的能力取决于其在单峰-跨峰层次结构中的位置。综上所述，这些观察结果确实反映了与单峰皮质相比，在异模联合皮质中发现的固有的功能连接变异性增加。

此外，SFC沿单峰-多峰层系持续且逐渐减少，这与之前在该领域的研究结果一致。具体来说，在我们的分析中，SFC在从具有明显层流组织(即颗粒化)的颗粒状皮质区域(如初级感觉区)过渡到层流分化逐渐减少的区域(即顶叶、额叶和最后的颗粒状细胞结构皮质类型)时下降，在颗粒状边缘区域达到最低值。与这种模式唯一的偏差是极地皮质型，尽管其颗粒化程度相对较高，但与其余4种细胞结构类型相比，其SFC明显较低，时间上的SFC方差较高。这一结果可以从功能角度有效地解释:极地皮质类型主要包括高阶视觉关联区和大部分跨峰眶额皮质。后一个区域灵活地编码刺激的奖励和惩罚值，支持了高度参与情绪调节的高阶关联区域具有特别低的“静态”SFC的概念，该SFC随时间显著波动。

此外，除了本研究中使用的相关方法外，使用SFC定义的研究还发现，在整个感觉关联层次中，结构和功能之间存在异质解耦。这些定义通过调用(i)频谱图理论来量化SFC，其中脑区域的功能性脑活动(通常是血氧水平依赖[BOLD]信号)被表示为脑结构连接组(即由其特征分解定义)的谐波分量的加权线性组合;结构-功能解耦可以评估为频谱中较高空间频率“解耦”部分和较低空间频率“耦合”部分之间的比率，以及(ii)线性回归建模方法，其中通过结合结构组织标记(如欧几里得距离、最短路径长度和可通信性)的线性模型预测其经验定义的功能连通性来评估大脑区域的SFC。从结构连接体获得。这种互补的方法在解读与介导SFC最相关的结构连接体的空间和拓扑属性方面尤其有用。

为了解决我们的第二个目标，我们询问了为什么SFC在整个大脑中存在区域差异，我们通过检查SFC的异质空间表达和皮层中SFC的时间差异是否与皮质内髓鞘形成和功能时间序列的Hurst指数(代表EI比率的代理)相关来回答这个问题。通过基于图谱和体素的分析，我们发现重度髓鞘脑区域的功能连接模式强烈反映了其潜在的结构连接模式;随着时间的推移，髓鞘形成的增加也限制了结构和功能之间的相关性偏离其平均值的程度。同样，以相对抑制水平增加为特征的大脑区域的功能连通性，以Hurst指数增加的形式，在很大程度上反映了潜在解剖连通性的强度;随着时间的推移，相对抑制水平增加的区域也表现出较低的SFC方差。值得注意的是，在我们基于图谱的分析中，EI比率占了24-50%的皮质内髓磷脂与时间SFC方差之间的相关性。

我们的研究结果强调了髓鞘形成和EI平衡在调节BOLD信号传播模式偏离底层解剖主干的程度和频率方面所起的关键作用。据报道，髓鞘形成水平的增加抑制了新的轴突束和突触的形成，从而潜在地限制了偏离结构路径的功能信号的出现。反过来，在一些大脑区域，如初级感觉皮层和运动皮层中观察到的重髓鞘形成可能支持这些区域的功能特化。另一方面，较低水平的髓鞘形成允许更大的功能信号变异性和在不同时间尺度上持续的神经元重塑发生，从而使功能动力学的出现能够更丰富地偏离结构连接。因此，轻度髓鞘跨模区对神经可塑性的增强亲和性可以促进适应性行为和学习的灵活功能动力学特征的出现。

与此同时，以抑制机制为主要特征的大脑区域也有望显示出较少偏离潜在结构路径的功能动态。事实上，以相对抑制增加为特征的神经元集合——无论是由于突触兴奋减少还是抑制增加——有利于信号幅度下降的BOLD活动，初始峰值后平台期减少(即更快的反应适应)，以及总体基线神经元放电率降低。

针对我们的第三个也是最后一个目标，我们询问SFC和两种感兴趣的生物底物之间的关系是否在感觉关联层次中发生变化，特别是在不同细胞结构特性的皮质区域内。20世纪早期的开创性工作将大脑皮层根据细胞形态、细胞结构特性和皮层厚度划分为5种不同的结构类型:无颗粒状、极性、顶叶、额叶和颗粒状。在谱的一端，薄颗粒皮层(也被称为koniocortex)以定义明确、高度发达的皮质层II和IV为特征，并包含密集排列的小星状和锥体细胞，统称为颗粒神经元;这些细胞通常具有短轴突，局部突出于皮层内，多极胞体非常小，胞体直径小于10 μm。在功能上，颗粒皮层包括初级感觉(视觉、听觉和体感)区域和部分海马旁回。在层流分化谱的另一端，较厚的颗粒皮质具有特别薄或缺失的颗粒层II和IV，主要容纳跨越多个皮质层的大锥体神经元。尽管颗粒皮质通常与运动皮质有关，但它也包括边缘区域，如前额岛皮质和扣带皮质。其余皮层类型(极、顶叶、额叶)的颗粒化程度处于中间水平，随着神经元细胞大小的增加逐渐降低。

在整个加工管道中，我们观察到从颗粒状到颗粒状皮质类型，从EI比率(即Hurst指数)到皮质内髓磷脂含量逐渐转变为SFC的主要预测因子。鉴于上述皮层类型细胞结构特性的差异，这一发现是直观的:颗粒细胞主要分布在颗粒皮质区，通常是无髓鞘的，这主要是由于它们的轴突直径小(≤0.3 μm;在中枢神经系统中，轴突直径小于0.3 μm的神经元通常是未髓鞘化的，而这种局部突出的短轴突髓鞘化所需的代谢成本增加，并不一定会伴随信号传导速度的增强。反过来，髓鞘的缺乏直接使这些轴突暴露于细胞外空间，使它们特别容易受到阈下兴奋性变化的影响。因此，以颗粒细胞水平增加为特征的皮质区域内结构和功能连通性之间的对应关系预计将更多地取决于兴奋和抑制的波动，而不是皮质内髓磷脂水平。

另一方面，大锥体神经元占据皮层区，颗粒化水平降低，高度髓化;小颗粒细胞在这些层中明显更稀疏。按照上述的推理思路，可以预期这些区域的皮质内髓鞘形成水平在预测其宏观SFC方面的贡献将显著增加。有趣的是，在我们基于体素的分析中，皮质内髓鞘形成和EI -比率在预测颗粒状皮质区域的SFC方面发挥了重要作用。然而，在更粗略的基于图谱的分析中，这种影响被平均掉了，只留下皮质内髓鞘形成作为该皮质类型中SFC的主要预测因子。这一发现可能表明，在以图谱为基础的分区所捕获的宏观水平上，在形成颗粒状皮质区域结构与功能之间的耦合方面，皮质内髓鞘形成累积起着比EI平衡更重要的作用。

最后，皮层内髓鞘形成和EI-比值共同在形成SFC的时间波动中发挥了重要作用。总体而言，EI比皮质内髓鞘形成在预测瞬时SFC方差方面具有更大的效应，并且在基于图谱和基于体素的分析中，EI比在预测瞬时SFC方差方面具有更大的效应，并且与每个细胞结构类的瞬时SFC方差一致。考虑到兴奋和抑制之间的平衡也在每时每刻波动，这一发现并不令人惊讶。另一方面，在静息的大脑中，皮质内髓鞘形成通常不会在如此短的时间尺度上波动，因此可能会限制BOLD信号传播模式在较慢的时间尺度上偏离解剖骨干的频率。

最后，皮层内髓鞘形成和EI-比值共同在形成SFC的时间波动中发挥了重要作用。总体而言，EI比皮质内髓鞘形成在预测瞬时SFC方差方面具有更大的效应，并且在基于图谱和基于体素的分析中，EI比在预测瞬时SFC方差方面具有更大的效应，并且与每个细胞结构类的瞬时SFC方差一致。考虑到兴奋和抑制之间的平衡也在每时每刻波动，这一发现并不令人惊讶。另一方面，在静息的大脑中，皮质内髓鞘形成通常不会在如此短的时间尺度上波动，因此可能会限制BOLD信号传播模式在较慢的时间尺度上偏离解剖骨干的频率。

在这项研究中，我们研究了结构和功能之间的区域依赖性，跨越互补的皮层层次，旨在确定在人类大脑中介导这种耦合的生物学因素。我们使用图谱和基于体素的连通性评估了结构和功能之间的相关性，以显著的细节捕捉了潜在的解剖学和动力学。我们的发现在所有的加工流程和队列中都是一致的，有三个方面:(1)在单峰-跨峰和无颗粒-颗粒梯度中，SFC及其时间方差分别减小和增大;(2)皮层内髓鞘形成的增加和EI -比值的降低与结构与功能之间更严格的耦合以及受限制的瞬时SFC波动有关;(3)从颗粒型皮层向颗粒型皮层过渡时，EI -比值逐渐转变为皮质内髓鞘形成是SFC的主要预测因子;EI比率似乎是每种细胞结构类型中时间SFC变异的主要预测因子。总的来说，我们的研究结果确定了区域皮层内髓鞘形成和EI平衡是协同塑造人类皮层功能表达与其潜在解剖连接的强烈耦合程度的因素。这种解释关系可以为以脱髓鞘和/或EI失衡为特征的神经和精神疾病的结构和功能之间的异常耦合提供宝贵的见解。

3. 重要方法简述

3.1 脑区结构功能耦合

对于每个图谱，每个受试者大脑区域的SFC被定义为结构连接组中该区域对应的行与“静态”功能连接组中该区域对应的行之间的Pearson相关系数，排除自连接和区域结构或功能连接等于零的任何其他条目。

为了检查SFC随时间偏离其平均值的程度，我们还计算了静息状态fMRI扫描期间的瞬时方差。在这里，我们不是像前面描述的分析那样为每个大脑区域计算一个“静态”SFC值，而是为上面“功能连接”部分定义的每个“时间连续”功能连接矩阵计算一个SFC值，以及潜在的结构连接矩阵(再次，自连接和区域结构或功能连接等于零的条目被排除在外)。由于我们使用了20个不重叠的时间窗，我们最终为每个受试者的每个大脑区域获得了20个SFC值。然后将每个大脑区域的时间SFC方差定义为其对应的20个“时间连续”SFC值的方差。刚刚描述的两个分析产生了两个量化大脑区域结构和功能连通性之间耦合性质的指标:(i)“静态”SFC；指示功能连通性与底层结构连通性的耦合程度的指标，总体而言，以及(ii)时间SFC方差：指示SFC随时间偏离其平均值的程度的指标。

3.2 体素结构功能耦合

每个受试者皮质体素的SFC被定义为阈值结构连接体中与该体素对应的矩阵行与“静态”功能连接体中与该体素对应的矩阵行之间的Spearman相关系数，在排除自连接和任何其他区域结构或功能连接等于零的条目后。使用这个SFC定义和基于地图集的分析中描述的相同方法，我们还计算了每个皮质体素在20个连续的非重叠时间窗口中的瞬时(时间)SFC方差。

参考文献：Myelination and excitation-inhibition balance synergistically shape structure-function coupling across the human cortex.