nature reviews neuroscience|注意缺陷多动障碍的神经生物学：历史挑战与新兴前沿

摘要：从遗传学到行为学的多个层面的广泛研究，都试图揭示注意缺陷多动障碍（ADHD）的机制基础，以期为这种疾病开发有效的治疗方法。尽管付出了这些努力，但 ADHD的发病机制仍然难以捉摸。在这篇综述中，我们回顾了关于 ADHD 的已有的研究成果，同时提供了一个框架，可能作为未来研究的路线图。我们强调，ADHD 是一种高度异质性的疾病，具有多种病因，需要采用多因素维度的表型，而不是固定的二分概念。我们突出了新的发现，这些发现表明对该疾病的理解应该更倾向于全脑范围的 “整体” 观点，而不是传统的定位主义框架，定位主义框架认为 ADHD 是由有限的大脑区域或网络所导致的。最后，我们强调，长期以来，旨在将神经生物学与 ADHD 表型联系起来的研究力量不足，这使得该领域难以取得进展。然而，一个以更精细的表型、先进的方法、创新的研究设计和足够的研究力量为特征的 ADHD 研究新时代正在开始，为该领域的发展奠定了良好的基础。事实上，这个领域正处于一个有前途的关键时刻，有望推进对 ADHD 的神经生物学理解，并实现其临床应用价值。 

1. 引言

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种普遍存在且具有破坏性的神经发育障碍，其特征是持续的、与发育阶段不相称的过度活跃、注意力不集中和冲动行为。尽管该疾病在 100 多年前就已被首次描述，但直到 1965 年《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）第二版出版时，ADHD 才在美国的精神分类系统中被认可（图 1）。ADHD 的定义随后经历了几次修订，包括在 DSM-III（1980 年出版）、DSM-IV（1994 年）和 DSM-5（2013 年）中。世界卫生组织《国际疾病分类》第十一版（ICD-11；2022 年出版）包括了对ADHD 的大幅修订定义（与 ICD-10 相比），现在这个定义在很大程度上与 DSM-5 中的定义相似。大多数关于 ADHD 的现有文献都使用了 DSM-IV 对该疾病的定义。

ADHD 估计影响 2% - 7% 的儿童，男性的诊断率高于女性。儿童中 ADHD 的临床确诊率在国家之间和国家内部差异很大，在美国，近 10% 的儿童被确诊患有这种疾病。虽然 ADHD 主要以与年龄不相称的注意力不集中和 / 或过度活跃或冲动为特征，但它还与重要的次要特征有关，包括易怒、焦虑和破坏性行为问题。临床表现、结果和病理生理学也存在显著的异质性。

虽然 ADHD 的发病和确诊通常发生在儿童时期，但其症状和相关损害往往会持续到整个生命周期。即使接受了治疗，ADHD 仍会导致长期的社会、职业、人际关系和健康挑战。事实上，ADHD 会增加抑郁症、物质使用、反社会行为、就业不足以及因意外死亡、自杀或身体健康并发症导致的寿命缩短的风险，使其成为全球范围内最重要的精神障碍之一，需要进行特征描述和深入理解。

几十年来的研究促使人们将 ADHD 视为一种神经生物学疾病。医学文献中最早提到 ADHD 的是德国医生梅尔基奥尔・亚当・韦卡德。克里顿（Crichton）随后提出，注意力障碍源于神经功能的紊乱。后来，斯蒂尔（Still）将注意力障碍归因于脑细胞代谢的异常。随后的几十年里，神经成像技术不断发展，被用于阐明 ADHD 的神经生物学机制，最终目的是改进治疗方法（图 1）。目前，精神兴奋剂，如哌甲酯，被认为是儿童和青少年 ADHD 的一线治疗药物。哌甲酯的疗效是布拉德利（Bradley）在 1937 年偶然发现的，它于 1954 年首次获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗各种精神障碍。对哌甲酯等精神兴奋剂作用机制的研究，在很大程度上塑造了我们对 ADHD 神经生物学的理解（图 1）。事实上，对多巴胺能系统在 ADHD 病理生理学中作用的研究主要是由哌甲酯的作用机制驱动的。尽管如此，许多涉及注意力、执行功能和奖励的大脑系统也与 ADHD 的症状有关。迄今为止的文献已经对该疾病中涉及的神经生物学机制提供了一些理解，但进一步的具体研究往往无法重复。随后，将 ADHD 的新兴神经生物学转化为临床诊断和干预的实质性变化被证明是困难的。

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图1 ADHD 神经生物学研究的关键事件和里程碑时间轴

我们这篇综述的目的不是全面涵盖所有内容，而是综合我们目前对 ADHD 神经生物学的理解，跨越从大脑网络到神经递质系统和遗传结构等不同的分析层面。研究表明，ADHD 的发病机制与各种大脑网络的改变、儿茶酚胺能神经传递的失调以及多个基因有关。然而，尚未形成对该疾病神经生物学病因的统一和结论性理解。在这里，我们强调三个关键要点。首先，神经生物学与诊断类别之间的映射关系很差：神经生物学发现通常不是疾病或综合征特异性的，在疾病内部也存在异质性。因此，寻找病例和对照之间生物学差异的研究往往产生非常小的效应，这并不奇怪。这种二分的观点限制了我们的理解，因为它没有考虑到 ADHD 病理生理学背后的异质性。其次，ADHD 的许多神经生物学研究长期以来一直受到定位主义框架的驱动 —— 将 ADHD 的病理生理学简化为特定的大脑区域、网络或基因 —— 而实际上可能涉及全局功能障碍。最后，该领域充斥着研究力量不足的研究，包括小样本和缺乏代表性的样本，不可避免地导致了重要但不可推广或不可复制的发现。在这里，我们提出了一些建议来解决这些问题。我们强调采用异质性和多维度（亚型）的概念来理解 ADHD，并通过考虑该疾病的新 “整体”模型来拓宽机制研究的范围。我们还强调，需要将这些概念与先进的方法、创新的研究设计和足够的研究力量相结合，以推动该领域的发展。

2. ADHD 的神经生物学：分析层面

正如丘奇兰和西恩诺夫斯基（Churchland and Sejnowski）所展示的神经解剖组织图所示，大脑是在多个空间尺度上组织起来的，从大规模的大脑系统或网络到功能区域、突触和基因（图 2）。这些不同的尺度或组织层面指导了对 ADHD 神经生物学的研究，以下各节将进行讨论。对应于中枢神经系统（CNS）尺度，我们首先讨论已经探索的各种大脑 - 行为关系。在系统层面（约 10 厘米），我们探讨了与 ADHD 相关的不同的全脑系统和局部系统。在图谱层面（约 1 厘米），我们讨论了与该疾病相关的局部区域。在突触、神经元和回路层面（约 1 毫米），我们讨论了对儿茶酚胺能神经递质系统的研究。最后，在分子层面（约 1 埃），我们讨论了与 ADHD 相关的遗传关联。

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图2 ADHD 的神经生物学：分析层面

2.1 大脑-行为关系

ADHD 中已经报道了几种心理过程的改变。这些改变的心理过程作为精细的表型（或以前的 “内表型”）进行了研究，以帮助发现相关的生物学机制。近年来，寻找与这些心理过程变化相关的大脑改变的研究加速进行，主要集中在四个主要领域：奖励反应、唤醒、执行功能和注意力。

ADHD 中的奖励系统失调会影响对奖励的处理能力，这可能导致ADHD 患者中观察到的许多症状。ADHD 儿童对强化物的反应异常，无论是有形的奖励还是社会表扬，他们都不太能够延迟满足，并且比没有 ADHD 的儿童更难修改他们的行为。他们在延迟强化期间也更冲动，即他们比正常发育的同龄人更有可能选择较小的即时奖励而不是较大的延迟奖励。这种奖励反应的失调与上行多巴胺能系统中突触多巴胺处理的改变有关。大脑研究表明，从中脑腹侧被盖区投射到伏隔核的中伏隔多巴胺通路，对奖励和动机至关重要，并是 ADHD 中观察到的奖励和动机缺陷的基础。

ADHD 的一个长期理论是无法维持皮质系统的最佳唤醒状态。唤醒是指调节清醒和警觉状态的神经、行为和生理机制。它还指准备注意相关刺激并为任务提供能量的能力。在最低唤醒水平，个体处于昏迷状态，而在最高唤醒水平，个体处于恐慌状态。唤醒调节的神经生物学可能涉及警觉系统，并涉及大脑中的上行去甲肾上腺素能系统。耶基斯 - 多德森定律描述了唤醒与任务表现之间的倒 U 形关系，任务导向行为需要最佳的唤醒调节才能实现良好的表现。研究表明，ADHD 中观察到的警觉性和持续注意力的降低可能反映了一种持续的低唤醒状态。此外，也有人提出，ADHD 中的普遍低唤醒状态可能通过过度活跃的运动行为和寻求感觉等适应不良策略来补偿。ADHD的其他特征，如情绪调节障碍、睡眠障碍、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴失调和食欲调节问题，也表明唤醒调节存在紊乱。

大量文献也将执行功能的失调与 ADHD 症状联系起来。执行功能被描述为高级认知过程，如工作记忆、抑制和注意力控制、认知灵活性和目标导向行为。ADHD 患者在执行功能方面比没有 ADHD 的患者表现出更大的损伤。ADHD 中执行功能的失调表明，自上而下的处理缺陷可能导致难以控制对刺激的自动化反应、规划和组织。因此，ADHD 患者可能在监测刺激和任务需求的相关性方面遇到挑战，破坏调节性认知控制。几项研究突出了 ADHD 中与执行功能相关的大脑区域的结构和功能差异。

另一个相关的理论，将注意力不集中作为 ADHD 的关键损伤。研究检查改变的反应时间周期表明，ADHD 中观察到的注意力 “失误” 涉及默认模式网络（DMN）。干扰假说指出，ADHD 中经常出现的反应时间延长是由于在执行任务时随机的默认模式大脑活动出现，导致注意力偶尔失误，从而损害注意力控制的行为产物。大脑研究表明，ADHD 患者中 DMN 内部以及与其他网络之间的连接异常，进一步支持了这一理论。

这些理论都没有得到共识性的支持，很明显，上述描述的单一机制都不能完全解释 ADHD 的症状，ADHD 具有执行功能障碍、冲动、过度活跃和相关调节障碍等独特特征。事实上，所有这些关于 ADHD 的行为理论（以及其他理论）都有其明显的优点和局限性。这些理论可能只是在ADHD 的不同表现背景下出现的，或者是由于抽样变异性（不同研究中人群的不同子集）导致的，或者也许所有这些不同的过程都在更整体的意义上促成了 ADHD 的表型。

2.2 功能性大脑系统和网络

许多神经系统与 ADHD 有关，最突出的是额纹状体回路，涉及奖励、执行功能和集中注意力。这些平行的神经回路包括从皮质到纹状体、从纹状体到丘脑以及从丘脑回到皮质的投射。这些回路涉及不同的皮质区域，每个回路被认为介导不同的神经认知功能。额纹状体回路在 ADHD 症状中的作用部分通过动物和人类的损伤研究得到了支持。包括人类神经成像研究和动物模型研究在内的多条证据表明，ADHD 涉及皮质 - 纹状体 - 丘脑 - 皮质环路内的功能和解剖异常，特别是认知和边缘环路。与此工作一致，研究使用任务和静息状态功能磁共振成像来检查额纹状体回路中区域之间的活动和连接性，并发现了它们与 ADHD 的相关性支持，尽管在活动和连接性方面有时会出现相互矛盾的结果。大多数研究报告称，在运动抑制任务期间，额下回的激活减少。然而，其他研究表明，ADHD 在反应抑制期间额纹状体激活增加或没有差异。最近的一项大规模分析关注于特定的皮层下结构及其与皮质的连接性，表明 ADHD 诊断和特征与纹状体区域与额下回、岛叶、辅助运动区和顶下小叶区域之间的非典型连接性有关。尽管大量研究支持额纹状体回路与 ADHD 的相关性，但最近的工作表明，ADHD 的缺陷是由多个网络支持的。

额顶网络也经常在 ADHD 研究中被探讨。这个网络涉及执行功能和注意力控制，包括也在额纹状体回路中出现的区域，如背外侧前额叶皮层（PFC）、前 PFC、外侧额极、前扣带皮层、外侧小脑、尾状核、前岛叶和顶下小叶。在 ADHD 患者中，额顶网络与 DMN 区域显示出高连接性，与腹侧注意和体感网络区域显示出低连接性。此外，研究还表明，前额叶区域（包括在额顶网络中）的皮质和功能成熟延迟有助于 ADHD 的发展。虽然额顶回路在 ADHD 中经常被研究，但其他几个网络也与该疾病有关，包括背侧注意和腹侧注意网络，甚至运动和视觉网络。

最近，根据上述干扰假说，ADHD 与 DMN 的失调有关。多条证据表明，DMN 与任务正性网络，包括背侧注意和显著网络之间的共激活更强或反相关性更弱，这被认为导致了注意力不集中、走神和在注意力和执行功能任务上表现较差。ADHD 的成熟延迟也被证明相对特定于 DMN 及其与两个任务正性网络：额顶网络和腹侧注意网络的相互连接。与 DMN 相关的结构发现也得到了强调，表明 DMN 中皮质区域的延迟发育与青春期及成年期持续的 ADHD 有关。DMN 失调可能是ADHD 中唤醒调节缺陷的重要神经生物学基础。有人提出，ADHD 中的唤醒调节缺陷可能源于 DMN 区域之间低频连接的改变。由于该网络的干扰导致的注意力失误可能表现为行为变异性和警觉性不稳定。药理学研究也表明 DMN 与 ADHD 有关。事实上，哌甲酯治疗与认知任务期间 DMN 活动的抑制有关。此外，一些研究描述了 ADHD 患者在接受这种治疗后，DMN 内的内在功能连接性增加。总体而言，多个网络和系统已被证明与 ADHD 有关，这表明需要从全脑的角度来理解这种疾病（下面将更详细地讨论）。

2.3 局部功能区域

各种局部大脑区域与 ADHD 症状有关。许多研究表明，ADHD 与认知控制期间右额下回功能低下有关。在计时任务中，ADHD 患者的左顶下小叶和右外侧小脑也出现功能异常，在运动反应抑制任务中辅助运动区出现功能异常，在干扰抑制任务中左前扣带皮层出现功能异常。在壳核和尾状核中也观察到激活减少，而杏仁核则显示出激活增加。除了涉及高级处理的大脑区域外，在视觉和运动皮层中也注意到结构和功能差异。与目前对 ADHD 的理解一致，纹状体、伏隔核和杏仁核等皮层下结构在各种基于奖励的任务中表现出活动改变。研究检查结构差异也报告称，ADHD 儿童在不同的皮层下脑区（即伏隔核、杏仁核、尾状核、海马体和壳核）体积较小。

研究者还使用扩散张量成像技术检查了对于各种大脑区域之间有效沟通重要的纤维束，该技术测量各种形式的水扩散，如分数各向异性。分数各向异性降低表明白质纤维束完整性降低，而分数各向异性增加表明纤维束完整性增强。总体而言，在 ADHD 中使用分数各向异性的研究报告了混合结果。一些关于上纵束的研究表明，分数各向异性增加与 ADHD 有关，而其他研究则表明分数各向异性降低与 ADHD 有关。研究还报告了分数各向异性的降低主要发生在连接认知控制和注意力皮质网络的关联纤维束（例如，连接顶下小叶和外侧前额叶皮层的右上纵束）以及整合皮质和较低大脑处理中心的投射纤维束（例如，皮质脊髓束）中。最近的荟萃分析和大规模分析表明，额纹状体通路、扣带、胼胝体以及下纵束和左钩束的分数各向异性降低。总之，使用各种方法的研究都表明，ADHD 患者的大脑存在改变，尽管大脑中哪个区域或系统是异常的仍不确定。再次，研究结果的可变性可能仅仅反映了涉及异质性人群的检查。然而，考虑到许多关于 ADHD 的全脑关联研究样本量不足（图 3），这种看似不一致但在研究中一致的定位发现可能反而表明 ADHD 存在全脑范围的病理生理学。

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图3 改善ADHD 神经影像学研究效能的新方向

2.4 非典型神经递质信号和回路水平改变

ADHD 中讨论最多的病理生理机制是儿茶酚胺能系统的失调，即多巴胺和去甲肾上腺素的传递。多巴胺是一种参与各种认知功能的神经递质，包括注意力、动机和奖励处理。长期以来，使用动物模型和人类药物干预的研究已经阐明了多巴胺信号的途径及其对行为的影响。电生理研究也表明，多巴胺系统的紧张性和相位性激活如何调节伏隔核内的前额叶皮层和边缘传入相互作用，从而阐明了皮质 - 纹状体环路内的通信。去甲肾上腺素参与调节警觉性和唤醒，并影响集中和专注的能力。多巴胺和去甲肾上腺素对认知功能的影响呈倒 U 形，即这两种递质过多或过少都会损害各种认知能力。动物的电生理研究表明，去甲肾上腺素增强 “信号”，而多巴胺减少前额叶皮层中的“噪声”，这表明它们在各种认知功能的最佳调节中发挥作用。在猴子中的大量研究表明，前额叶皮层中儿茶酚胺的耗竭与组织本身的消融一样具有破坏性。儿茶酚胺传递失调导致注意力不集中、难以集中和分心，这是 ADHD 的关键症状。在啮齿动物中的基因敲除研究支持了儿茶酚胺能系统中的特定遗传机制，作为多动小鼠模型的致病机制。

人类大脑功能连接的首次大规模分析专门关注相关的皮层下系统。在动物和人类中的几项研究也揭示了 ADHD 中多巴胺能和去甲肾上腺素能传递的缺陷。

儿茶酚胺，如多巴胺和去甲肾上腺素，在 ADHD 中的作用主要是由针对该疾病治疗的药理学研究驱动的。如上所述，哌甲酯等兴奋剂导致了对 ADHD 病理生理学中儿茶酚胺神经传递的关注。哌甲酯阻断多巴胺和去甲肾上腺素转运体，从而导致突触末端儿茶酚胺可用性增加。多巴胺和去甲肾上腺素的这种增加影响了支持与执行功能、决策、情绪反应性和奖励调节相关行为的大脑系统。因此，多巴胺和去甲肾上腺素系统的功能障碍损害了最佳认知功能，并可能是 ADHD 病理生理学的一部分。

ADHD 中的多巴胺功能障碍也与大脑铁缺乏有关的研究有关。缺铁的青少年被证明患 ADHD 的可能性是正常青少年的两倍。在缺铁的临床前啮齿动物模型中的研究发现，多巴胺系统明显受到破坏，包括 D1 和 D2 多巴胺受体浓度降低、多巴胺转运体功能受损以及基底神经节多巴胺浓度降低多达 20%。

在人类中，大脑铁的磁共振成像指标的变化与突触前多巴胺可用性的正电子发射断层扫描（PET）指标和额纹状体连接性的变化进一步相关，这表明青少年时期大脑铁含量的减少可能部分通过其对多巴胺系统的影响来影响认知。阐明铁缺乏、多巴胺能缺陷和 ADHD 症状之间的关系是因果关系还是仅仅是加剧因素，仍然是未来研究的重要问题。

最近，使用非兴奋剂，如胍法辛来治疗 ADHD，揭示了 ADHD 的另一种病理生理机制。这种化合物的使用增加是由于精神兴奋剂对 30% - 50% 的成人 ADHD 患者无效或耐受性差。此外，由于其成瘾性，兴奋剂与长期滥用的显著风险相关，特别是在有兴奋剂或可卡因滥用史的个体中。胍法辛是一种去甲肾上腺素 α2A - 肾上腺素能受体激动剂，其作用机制表明，刺激这种受体可以改善 ADHD 症状。阿恩斯滕（Arnsten）的开创性工作表明，足够水平的去甲肾上腺素（和多巴胺）对于前额叶皮层的最佳功能是必要的，神经化学水平的任何变化都可以通过 α2A - 肾上腺素能受体激动剂（即胍法辛）得到改善。在猴子模型的研究中，刺激 α2A受体增强了前额叶皮层网络的功能连接性，而在前额叶皮层中阻断这种受体导致工作记忆下降、冲动性增加和运动活动增加。因此，各种兴奋剂和非兴奋剂药物，虽然具有治疗作用，但也为我们当前对 ADHD 分子层面基础的表征提供了线索，并指导了遗传学方面的重要研究。这些发现的影响对我们目前对 ADHD 的分子层面基础的理解产生了重大影响，并为未来的研究提供了重要的指导。

3. 遗传研究

ADHD 是一种多因素疾病，由多种遗传和环境因素共同作用影响神经发育而导致。据报道，ADHD 的遗传率范围为 0.7 至0.8，表明该疾病与大量的遗传因素有关。同时，多种环境因素，如低出生体重和围产期问题，与 ADHD 的发病风险增加有关。遗传传递的其他机制，包括环境因素（例如，遗传滋养），也开始被探索。男孩和女孩以及白人和黑人患者的亲属中，相对家族风险相似。仍需要进一步的工作来表征 ADHD 家族性在不同人群中的根本原因。

研究人员试图确定导致 ADHD 遗传变异的特定基因。许多早期研究使用候选基因方法来检查影响多巴胺通路和其他儿茶酚胺系统的基因多态性，特别是涉及多巴胺信号的基因（例如，DRD4、DRD5 和 DAT1）、去甲肾上腺素信号（例如，ADRA2A）和血清素信号（例如，HTT）。虽然最初的发现看起来很有希望，但这些关联在研究中很少被重复。这种复制困难可能是由于关联的效应大小相对较小，以及该领域持续进行的研究力量不足的研究。因此，该领域逐渐从检查局部基因转向探索 ADHD 中多个基因的影响。

基于家庭的连锁分析已被用于筛选基因组的广泛区域，以确定可能包含增加 ADHD 易感性的额外基因的区域。研究没有发现基因组中任何一个基因对 ADHD 有重大影响的证据，尽管他们确定了可能包含对某些染色体影响较小的基因的区域。在先前的关联研究中确定的候选基因中，只有 HTT 和 DRD5 在显著的阳性连锁区域中被发现。许多其余的候选基因映射到在基因组筛选中可以统计排除的染色体区域。因此，关于 ADHD 的遗传结构，特别是在早期儿茶酚胺系统的发现方面，仍然不清楚，因为候选基因方法的结果很少在连锁研究中得到验证。

全基因组关联研究（GWAS）寻找疾病与整个基因组中数十万个到数百万个常见遗传变异（单核苷酸多态性）之间的关联，为 ADHD 的遗传起源提供了新的思路。2019 年进行的一项 GWAS 荟萃分析，对 20,183 例病例和 35,191 例对照进行了研究，发现了 ADHD 的第一个全基因组显著风险位点 —— 总共 12 个。这些全基因组显著位点都不包含之前涉及的候选基因。相反，一些位点位于或靠近与神经发育过程相关的基因，如突触形成、神经元布线和神经递质稳态。最近，迄今为止最大的 ADHD GWAS（本文中称为 2022 年 ADHD GWAS），对 38,691 例 ADHD 患者和 186,843 例对照进行了研究，揭示了 27 个与 ADHD 相关的全基因组位点。在 2019 年 ADHD GWAS 的12 个全基因组显著位点中，有 6 个在 2022 年 ADHD GWAS 中得到了复制。功能基因组学数据与这些最新 GWAS 结果的整合表明，一组与 ADHD 相关的基因参与早期发育和认知，并与其他精神或神经发育障碍相关。例如，PTPRF、SORCS3 和 DCC 等基因编码突触后密度膜的组成部分，而几个转录因子基因，如 FOXP1 和 FOXP2，与语言障碍和智力残疾有关。与上面提到的大脑成像发现一样，这些功能与全脑功能更一致，而不是局部系统。尽管 6 个位点的复制是严谨性的积极标志，但其他位点的缺乏复制可能揭示了与小效应大小和整个方法的其他局限性相关的持续的力量问题。

最近的 GWAS 未能复制传统的变异，这表明先前候选基因研究的关联可能是假阳性。尽管如此，GWAS也有局限性，目前尚不清楚 GWAS 未评估的其他变异形式，如DRD4（一种在早期研究中被确定为候选基因的多巴胺受体基因）中的可变数量串联重复多态性，是否会在未来的研究中得到复制。或者，可能是其他机制（例如，铁缺乏）调节儿茶酚胺失调，导致 ADHD 症状的出现，并且在没有遗传发现的情况下涉及多巴胺系统。也需要考虑到，由于ADHD 的多基因性质，多个小效应的基因可能会汇聚对调节儿茶酚胺神经传递的机制产生影响。然而，虽然直观的期望是导致 ADHD 特征的变异聚集在假定的关键途径中，如儿茶酚胺能系统，符合全基因组观点，但导致ADHD 的变异可能分布在基因组的大部分区域，甚至可能不在具有疾病特异性功能的基因附近。总之，最近的发现和新的遗传概念为质疑长期以来关于儿茶酚胺能基因的理论以及对 ADHD 的遗传基础提出新的疑问提供了机会。

4. 整合与进展

如上所述，ADHD 的神经生物学已经得到了广泛的研究，多年来取得了重大进展。虽然各种神经生物学因素，如遗传成分、神经递质失调和非典型大脑系统，都与 ADHD 有关，但尚未形成一个综合的画面。因此，神经生物学发现在临床转化方面仍存在不足。在以下部分，我们讨论可能支撑着表征 ADHD 神经生物学困难的一些新发现，以及这些发现如何推动该领域朝着令人兴奋的新方向发展。

4.1 异质性和多维度视角

大多数 ADHD 神经生物学研究都受到该疾病二元诊断概念的指导。这种方法依赖于这样一种假设，即符合诊断标准的个体和不符合诊断标准的个体之间存在明确和统一的区别，并且这些群体内部相对同质。我们和其他人认为，解开 ADHD 神经生物学病因的主要障碍之一是这种对该疾病的二分概念。

ADHD 在临床特征、神经心理学和神经生物学方面似乎具有异质性。最近的研究表明，将 ADHD 视为人群中连续分布的维度特征的可变聚集是有用的；这种维度观点得到了研究ADHD 表型以及基因组学的支持。ADHD 在临床和机制上也与其他精神障碍有关，如自闭症谱系障碍、强迫症、对立违抗性障碍、抑郁症和焦虑症。事实上，大多数 ADHD 儿童也会符合第二种障碍的诊断标准，这突出了 ADHD 人群的巨大变异性。这种共病现象也得到了疾病之间遗传重叠的支持：ADHD 与创伤后应激障碍、大麻和可卡因使用以及重度抑郁症显示出最高的遗传相关性，并且与自闭症谱系障碍和焦虑症显示出二级中等遗传相关性。也有人提出，ADHD 是多个维度特征的聚集，这些特征与多种疾病有关。事实上，一种基于特征的、维度的方法来理解精神病理学，包括 ADHD，似乎是解决 ADHD 发病机制的关键要素。此外，由于 ADHD 是一种神经发育障碍，发育轨迹为已经复杂的异质性问题增加了另一个层面。例如，虽然在某些情况下 ADHD 会持续到成年期，但在少数情况下，它会在青春期和成年期部分或完全缓解，这突出了表型表达如何随时间变化。这种发育异质性使得准确表征 ADHD 的神经生物学变得困难，但至关重要。

4.2 扩大研究范围

早期和现代的 ADHD 神经生物学理论都深深植根于兴奋剂的作用机制，因为偶然发现兴奋剂药物可以用于治疗儿童的行为障碍。由于哌甲酯等兴奋剂的作用机制是调节儿茶酚胺，从基因组学到大脑系统的各个层面的研究都集中在理解儿茶酚胺能系统上。然而，这种对特定系统的关注可能造成了一个自我实现的循环，导致研究范围狭窄 —— 最多对一个亚组有用。因此，需要更广泛的研究范围。

鉴于 ADHD 的异质性，可能涉及多种病理生理机制。多年来 ADHD 精神病遗传学研究的一个普遍发现是，与儿茶酚胺系统调节相关的基因所带来的风险尚未得到复制。未能将先前已知的候选基因与 ADHD 联系起来表明，先前的模型要么不精确，要么仅对表现出该疾病的一小部分患者的机制有用。虽然目前针对儿茶酚胺神经传递的药物，如哌甲酯，确实在一些 ADHD 患者中导致了改善的结果，至少在短期内是这样，但这些效果或靶向途径都不是ADHD 所特有的。此外，给没有 ADHD 的个体服用兴奋剂药物也已被证明对行为有影响。尽管历史上强调儿茶酚胺系统，但多项研究表明，其他神经生物学系统也可能具有潜在的重要性，包括胆碱能系统和烟碱受体、谷氨酸能传递（也受兴奋剂影响）以及血清素传递。最近，基因组学的进展揭示了许多与 ADHD 相关的变异。最近的一项 GWAS 表明，受影响的全基因组位点通常在神经突生长、突触可塑性或谷氨酸能信号传递等领域具有一般功能，这表明 ADHD 的神经生物学病因超出了儿茶酚胺能系统。因此，儿茶酚胺能系统的失调可能是ADHD 症状的一个促成因素，但不太可能是发展该疾病的唯一或因果机制。

神经成像等非侵入性方法进一步表明，ADHD 的生物学和生理相关性不仅仅是大脑功能的局部改变，而是涉及广泛分布的功能性大脑系统。虽然一些研究表明 ADHD 中 DMN 的连接性发生了改变，但其他使用静息状态功能磁共振成像研究的工作表明，其他网络也参与其中。文献中强调许多系统的参与，加强了 ADHD 可能不是由一个系统或回路定义的观点，而是可能分布在大脑的许多系统中。最近的一项研究表明，各种大脑网络的静息状态连接性的累积效应与 ADHD 症状相关，为 ADHD 表现中观察到的异质性提供了神经生物学基础。这些发现强调，多个大脑网络，即使不是全部，也可能在不同程度上参与其中（即对病理生理学的全局观点），这与上述 GWAS 中发现的影响整个大脑的生物学功能的基因一致。

随着对治疗药物的更广泛神经影响和神经系统的交叉调节的理解不断加深，需要更广泛的研究重点。应该努力理解多层次发现的融合，其中基因组学、神经成像和其他研究相互提供信息和验证。虽然先前的工作主要集中在将局部基因或大脑区域与 ADHD 联系起来，但最近的研究证实，ADHD 不是由单一原因引起的。因此，对 ADHD 神经生物学的研究将极大地受益于采用神经科学研究中目前出现的反定位主义和反还原主义的理念。

4.3 补充 ADHD 表型的设计和方法

与 ADHD 相关的生物学特征，如基因或大脑网络，效应大小较小。与 ADHD 表型等复杂性状相关的信号往往分布在基因组的大部分区域，这由各种模型解释。这些小效应的基因与环境因素共同导致了发展该疾病的风险。最近的大规模神经成像数据也显示了大脑 - 行为研究的类似小效应大小。因此，研究 ADHD 神经生物学的小效应往往难以检测，这是由于例如大脑成像研究中历史上常见的样本量非常小。ADHD 的异质性，无论是症状表现还是潜在的生物学机制，都进一步加剧了这个问题。通过根据表型或大脑特征对参与者进行亚分类或创建同质群体来解决异质性问题，会进一步减少样本量，这一方面可能会增加效应大小，但另一方面可能会加剧研究力量不足的问题。此外，由于女孩患 ADHD 的比例低于男孩，以及历史上样本中女孩和少数群体的代表性不足，传统的小样本且缺乏代表性的样本是该领域的一个主要问题。

总体而言，正如约安尼迪斯在 2005 年指出的那样，力量不足的研究（例如 “p 值操纵”）和出版偏倚导致了许多非常显著但不可推广的发现。即使一些效应得到了复制，它们大多是膨胀的，并且受到 “赢家诅咒” 的影响，这可能随后导致荟萃分析的结果也被膨胀。因此，我们的科学文化，即淡化零结果而倾向于显著结果，以一种可能误导 ADHD 神经生物学研究的方式使该领域产生偏差。这些挑战虽然仍然存在，但可以通过更大的样本量、透明的报告和出版实践的改变来解决。简而言之，小样本、力量不足的研究容易受到抽样变异性和多种潜在统计偏差的影响，包括效应大小膨胀。未来的路线图将包括全球合作、开放科学、数据共享、标准化、联盟式的研究投资、表型细化等，以克服这些挑战。随着样本量的增加，以及由此带来的统计功效的提高，这些挑战将大大减少。

即使有更大的样本量和改进的表型，除非与适当的研究设计、方法和测量相结合，否则对 ADHD 神经生物学的研究不会取得成功。精神病神经成像中的新兴框架表明，有两条可能的途径代表了不同的方法学和临床目标。首先，我们需要建立或改进已经存在的大型观察性联盟研究。这些努力可以帮助理解可能支持临床筛查或 ADHD 预测的人群变异性。基因组学领域已经通过整合数据形成大型基因组学联盟取得了成功，这些联盟发现了与 ADHD 相关的新遗传变异。

由于 ADHD 的多基因性和发现个体变异的固有困难，基因组学研究人员使用大型 GWAS 数据创建了多基因评分，或者在精神病理学研究中通常称为多基因风险评分（PRS）。PRS 可以根据当前对某一性状的遗传结构的知识，估计个体对特定疾病或性状的遗传易感性。研究表明，ADHD PRS 是可靠和稳健的，并且以剂量依赖的方式发挥作用：PRS 越高，患 ADHD 的比值比越高。研究还表明，ADHD PRS 所捕获的 ADHD 潜在的常见遗传变异不仅与确诊的 ADHD 有关，还与更维度化的 ADHD 特征有关。这些特征包括外化行为、工作记忆减少、教育成就降低、脑体积减少、体重指数升高和社会经济地位降低，这说明了各种共病情况之间的共享遗传效应。遗传学中的新方法已经开始在更好地理解潜在生物学方面取得进展。

4.4 表型

在神经成像中，大规模人群研究为这种研究提供了一些早期机会。事实上，与基因组学中的 PRS 类似，新的方法已经开始利用多神经风险评分来研究与 ADHD 表型相关的结构和功能在整个大脑中的效应。创建和整合这些大规模研究有多个好处：首先，样本量大大增加，从而能够进行强大的大脑 - 行为关联研究；其次，与有招募截止的病例 - 对照研究不同，联盟研究的样本更可能是多样化的，并且适合检查维度特征。事实上，这样的研究可以证明对过度采样 ADHD 女孩是有益的，因为女孩的诊断率较低。基于荟萃分析的原则，整合数据使研究人员能够检查参与者层面因素的普遍性和异质性。然而，需要注意的是，即使文献中以及目前该领域中所谓的 “最大样本” 也不能保证某些发现是可推广的。在我们自己的工作中，我们表明 ABCD 研究（n = 9000）对于某些效应来说是较小的，这可能需要甚至更大的 UK Biobank 规模的样本（n>30000）。为此，未来的研究应该促进开放的国际合作，以允许数据的文化和区域多样性。虽然这样的努力并不容易，但该领域的文化转变，即认识到真正理解 ADHD 生物学的唯一方法是使用足够多样化的样本，可能会鼓励当地的资助机构支持全球的工作。这样的例子已经存在，可能会扩大并增加发现的可推广性。

与大型观察性研究和联盟并行的是，第二种方法可以集中于对 ADHD 患者进行较小的、针对性的样本纵向和干预研究。事实上，并非所有的研究设计都需要大规模的样本。神经成像研究中的精确功能映射技术可以通过使用高可靠性的神经生物学评估和个体内设计来专注于改善个体的大脑 - 行为信号。这样的研究可以为研究人员提供关于 ADHD 和 / 或各种干预在个体中的效果的信息，并有助于确定治疗发展的纵向机制。在这样的设计中，可以考虑个体的症状和神经化学的基础状态，以更好地理解干预的效果。低至 n = 3 的样本在这种个体内机制干预设计中对于表征大脑机制已经非常有价值。在这个意义上，每个个体都成为他们自己的 “迷你” 研究，可以在更多的个体中进行复制。使用深度表型方法的较小针对性研究可以纳入密集的多维度测试、多次纵向访问以及智能手机和生态瞬时评估，以专注于识别个体特定的 ADHD 神经生物学和表型模式。虽然全脑关联研究（例如，将大脑系统与注意力表型相关联）可能需要更大的样本量来建立有意义的相关性，但全面的全球全脑研究（例如，检查所有网络而不是局部网络）仍然可以使用较小的、更有针对性的样本进行。我们认为，利用这些方法对于准确定义 ADHD 机制、其异质性亚组和神经生物学特征至关重要。此外，超越目前已经描述的方法的持续的方法学和研究设计进展对于该领域扩展我们已经取得的概念性进展也是至关重要的。

5. 结论

自首次描述类似 ADHD 的疾病并涉及中枢神经系统以来，该领域在建立 ADHD 的神经生物学方面已经取得了长足的进步。虽然 ADHD 的定义将继续被重新定义（DSM），但基因组学和神经科学中的方法学和设计进展将继续帮助绘制 ADHD 的神经生物学图谱，并使临床应用更接近现实。在这篇综述中，我们总结了目前在多个分析层面上对 ADHD 神经生物学的认识，强调了历史挑战，并讨论了潜在的前进方向。我们认为，改进和细化表型将显著有助于我们的理解。同时，将我们的研究范围从孤立特定基因、区域或网络中的病理扩展到更全面的发展和全球视角是至关重要的。这种扩展，加上对该疾病多维度异质性的充分认识，将共同为推进我们的知识奠定坚实的基础。通过将这种方法与精心选择的研究设计和方法相结合，我们预计将推动该领域对 ADHD 神经生物学的全面理解。

参考文献：Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder: historical challenges and emerging frontiers.