精神分裂症和抑郁症患者在工作记忆任务中共同和独特的fMRI反应

工作记忆 (WM) 障碍是精神疾病的常见特征。进行了一项系统的荟萃分析，以确定 SZ 患者和 MDD 患者相对于健康对照 (HC) 在执行 WM 任务期间的常见和疾病特异性脑 fMRI 反应。 34 项已发表的SZ 患者 WM 的 fMRI 研究和 18 项已发表的 MDD 患者 WM 的 fMRI 研究，包括相关的 HC，被纳入荟萃分析。在 SZ 和 MDD 中，右侧内侧前额叶皮层 (MPFC) 和双侧前扣带皮层 (ACC) 的 fMRI 反应普遍更强，它们是默认模式网络 (DMN) 的一部分。SZ 的影响比 MDD 更大，特别是在前额-颞-扣带-纹状体-小脑区域。此外，相对于 HC，在 MDD 的右额中回 (MFG) 中观察到疾病特异性较弱的 fMRI 反应。对于 SZ 和 MDD，在临床症状的严重程度和相对于 HC 的偏侧 fMRI 反应之间观察到显着相关性。这些发现表明，在 SZ 和 MDD 的 WM 缺陷中可能存在常见且明显的脑功能异常，这可能作为潜在的基于功能性神经影像学的诊断生物标志物，具有支持临床诊断、测量疾病严重程度和评估疗效的价值,在大脑水平上治疗 SZ 和 MDD。

1. 简介

基于不同的临床表现和预后，精神分裂症 (SZ) 和重度抑郁症 (MDD) 长期以来一直被认为是两种截然不同的慢性和严重致残的精神疾病。然而，现有的分类标准受到近期研究结果的挑战，这些结果表明风险基因、共同的神经生物学和神经心理学共同聚集特征和临床表现的大量重叠，包括抑郁和焦虑等情感症状以及认知功能障碍，尤其是工作记忆（WM），在 SZ 和 MDD 中。因此，有兴趣研究 SZ 和 MDD 在多大程度上共享共同的病理生理学，在本研究中，通过对涉及 WM 任务的 fMRI 研究进行荟萃分析来解决这个问题。 WM 损伤在包括 SZ 和 MDD 在内的一系列精神疾病中很常见，缺陷的严重程度取决于诊断，与代表一般精神病理学的更高值相关的损伤更大。就 SZ 而言，有一致的报告（包括评论中的报告）表明，与健康对照组 (HC) 相比，患者存在 WM 损伤。另一方面，在 MDD 的情况下，相对于 HC，WM 性能有时会被报告为受损。此外，据报道，SZ 的 WM 缺陷会随着时间的推移而增加，但不在 MDD 中. SZ 中的 WM 也比 MDD 受损更严重，WM 缺陷的测量可能代表一种有前途的内表型研究疾病。因此，正在努力表征支持 SZ 和 MDD 中 WM 性能损伤的神经生物学底物。许多涉及 WM 任务执行的 fMRI 研究已经在SZ 和 MDD 患者的队列中进行，并且与这两种疾病有关的发现只有部分重叠。调查结果总结如下。

最近一项对 SZ 患者使用激活似然估计 (ALE)方法执行的 WM 任务的 52 项 fMRI 研究的荟萃分析发现，相对于 HC，患者在左前扣带皮层 (ACC)、辅助运动区表现出更强的 fMRI 反应区域（SMA）和后顶叶皮层，双侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）和左脑岛的fMRI反应较弱，它们是中央执行网络（CEN）和显着网络（SN）的组成部分，以及更强的右腹内侧前额叶皮层 (VMPFC) 和左后扣带回皮层 (PCC) 的 fMRI 反应，它们是默认模式网络 (DMN) 的一部分。在其他研究中，双侧前额叶皮层 (PFC) 的 fMRI 反应更强，包括内侧前额叶皮层 (MPFC)、ACC、PCC、上颞叶皮层 (STC)、中颞叶皮层 (MTC) 和楔叶，以及右侧枕叶皮层和海马旁，据报道，与 HC 相比，SZ 患者在执行 WM 任务期间，双侧DLPFC、右侧 MPFC、岛叶、顶叶皮层和腹侧纹状体和左侧小脑后部的 fMRI 反应较弱。在包括荟萃分析在内的几项研究中，专门针对 DLPFC进行了感兴趣区域 (ROI) 分析，发现 fMRI 反应更强, fMRI 反应较弱，或与 HC 相比，SZ 患者的 fMRI 反应没有显着差异。此外，使用独立成分分析 (ICA)，几项 WM 任务的fMRI 研究揭示了 SZ 患者相对于 HC 的 fMRI 反应发生显着变化，这些变化与 WM 表现相关或反相关，包括双侧上级的 fMRI 反应更强额回 (SFG)、PCC、岛叶、颞上回 (STG)、颞下回、楔前叶、海马旁回、杏仁核、壳核和小脑、左侧 DLPFC、扣带回和顶下小叶 (IPL)，双侧齿状回和小脑的 fMRI 反应较弱。这些发现表明，上述大脑区域可能与 SZ 中 WM 损害的神经生物学机制有关。对 MDD 患者进行的 WM 任务的fMRI 研究的荟萃分析发现，相对于 HC，患者在皮质-边缘电路中表现出显着不同的 fMRI 反应，即左侧 DLPFC、腹侧前额叶皮层 (VLPFC) 中更强的 fMRI 反应、中央前回和岛叶，以及右侧颞叶和边缘上皮层，右侧中央前回、岛叶和楔前叶的 fMRI 反应较弱。在 MDD 患者中，左侧 SFG、角回、右侧额顶叶区域和丘脑的 fMRI 反应也有显着改变。此外，在对 MDD 患者进行的两项近红外光谱 (NIRS) 研究中一致报告了双侧 PFC 中较弱的 fMRI 反应，包括DLPFC 和 VLPFC 和 STC。上述研究在样本量、受试者的人口统计学和临床特征、精神药物以及所使用的图像采集和分析协议方面存在相当大的异质性，这可能解释了报告的一些不一致的发现。特别是，小样本量可能会产生假阳性或假阴性结果。据我们所知，之前只有一项对认知控制任务（包括 WM）的 fMRI 研究的荟萃分析，由患有一系列精神疾病的患者在Axis I 诊断中进行，包括 SZ 和MDD。该荟萃分析揭示了相对于 HC 患者的脑 fMRI 反应显着不同的跨诊断模式，涉及左侧 DLPFC、右侧 VLPFC、ACC、前补充运动皮层和脑岛。进行本荟萃分析是为了具体比较由于 WM 任务在 SZ 和 MDD 患者中相对于 HC 的表现而产生的 fMRI 反应。本研究的主要目的是确定 SZ 和 MDD 患者可能共有哪些反应，次要目的是调查哪些异常可能是 SZ 或 MDD 特有的。此外，研究了可能导致诊断组之间 fMRI 反应差异的潜在混杂因素（即年龄、性别比、惯用手和临床症状）。

2. 方法简述

基于体素的meta分析

利用各向异性效应尺寸种子型D Mapping (AES-SDM)软件版本5.15 (http://www.sdmproject.com/)来识别SZ、MDD和HC在WM任务执行过程中fMRI反应表现出一致显著差异的大脑区域。该方法的步骤可以总结如下。峰值坐标和统计参数图用于产生全脑效应大小和方差图，用于执行随机效应体素荟萃分析。重要的是，阴性结果(即SZ或MDD患者与HC之间没有显著差异)的研究可以纳入零效应量。AES-SDM还提供了进行多模态分析的设施，以识别SZ和MDD组相对于HC表现出共同fMRI反应差异的区域。采用全宽半最大值(FWHM)为20 mm的滤波器，这被认为是在检测显著影响的高灵敏度和避免假阳性结果之间的良好折衷。

3. 结果

3.1 纳入研究的特征

共有52篇已发表的论文符合纳入meta分析的标准(见图1)。这些论文使用的WM范式主要涉及Back(44篇)、delay matching to sample(2篇)和Sternberg Item Recognition(2篇)，其中4篇论文使用了其他较不常见的WM任务。表1列出了纳入主组和亚组meta分析的SZ、MDD和HC组的人口统计学和临床信息。SZ和MDD的质量评价得分分别为8 ~ 14.5分(平均12.3分)和10 ~ 13.5分(平均12.4分)。

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图1 文献搜索流程

3.1.1 精神分裂症

共纳入34篇已发表的文献，参考38篇比较SZ和HC患者全脑反应的WM fMRI研究，共纳入SZ患者1126篇和HC患者1139篇。研究对象的人口学和临床信息以及纳入研究的WM任务的细节见表S3。SZ组与HC组的年龄、右利手、男性占比差异均无统计学意义。

3.1.2 MDD

纳入已发表的18篇论文，参考20篇不同的WM fMRI研究，比较MDD患者和HC患者的全脑反应，共426例MDD患者和425例HC。表S4列出了受试者的人口学和临床信息以及纳入研究的WM任务的细节。MDD组与HC组的年龄、右撇子及男性占比差异均无统计学意义。

3.2 病人组与FC对比fMRI响应差异

3.2.1 SZ VS HC

相对于HC, SZ患者左侧扣带回前回(ACG)，包括双侧直回、SFG和右侧扣带回，左侧扣带回后回(PCG)，包括双侧扣带回中位/扣带回旁回和右侧PCG，左侧MTG包括左侧梭状回，右侧中央前回包括右侧SMA，右侧颞中回(MTG)包括右侧梭状回和STG，右侧枕上回(SOG)，左侧MFG包括左侧中央前回、左侧楔前叶、右侧SMA(包括左侧SFG和SMA)、右侧纹状体(包括右侧岛叶和壳核)、右侧尾状核、右侧小脑半球小叶(包括小脑蚓部)的fMRI响应较弱(表2和图2a)。

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图2 (a)精神分裂症(SZ)患者工作记忆(WM)任务的脑功能磁共振反应的meta分析结果，红色和蓝色聚类分别代表SZ患者与健康对照组(HC)相比，工作记忆(WM)任务的脑功能磁共振反应明显更强，反应明显更弱。(b)重度抑郁障碍(MDD)患者执行WM任务引起的脑功能磁共振反应的meta分析结果，黄色和青色簇分别代表重度抑郁障碍患者相对于HC的反应明显更强，反应明显更弱。(c) SZ患者和MDD患者在执行WM任务时，大脑区域的fMRI反应存在显著差异。紫色和绿色的簇表示SZ的反应明显强于MDD，而与HC相比，MDD的反应明显较弱，SZ患者的反应往往比MDD患者更明显。(d)合取分析结果。由于SZ和MDD中WM任务的执行，红色和黄色重叠的大脑区域(即橙色)表现出类似更强的fMRI反应。

meta回归分析显示，与HC相比，阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分较重的SZ患者左侧PCG的fMRI应答明显更强(峰值MNI = 0, 42,22, Z = 1.209, p ＜0.001, 45体素，图3a1)，左侧MFG的fMRI反应明显较弱(峰值MNI = 38, 8, 54, Z = 1.251, p ＜0.001, 39体素，图3a2)。纳入的研究中，平均年龄、用手习惯、性别百分比、受教育年限、发病年龄、病程、服用抗精神病药物的比例、SZ患者氯丙嗪剂量和MRI参数的差异对这些发现没有显著影响。

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图3 (a1-2) SZ患者脑功能磁共振反应对精神病症状严重程度依赖性的meta回归分析结果，(b1-2) MDD患者脑功能磁共振反应对抑郁症严重程度依赖性的meta回归分析结果

3.2.2 MDD VS HC

相对于HC, MDD患者左侧扣带回中位区fMRI反应明显较强，包括双侧ACG和右侧SFG、右侧STG和梭状回，左侧枕中回(MOG)和右侧MFG的fMRI反应明显较弱(表2和图2b)。

meta回归分析显示，与HC相比，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分增高的MDD患者右侧梭状回的fMRI反应明显更强(峰值MNI = 32,38,18, Z = 1.738, p＜0.0001, 552 434体素，图3b1)，同时右侧MFG的fMRI反应明显较弱(峰值MNI = 30,44,28, Z = 1.785, p＜0.001, 114体素，图3b2)。纳入研究的平均年龄、用手习惯、性别百分比、受教育年限、患病时间、服用抗抑郁药和抗精神病药的受试者比例和MRI参数的差异对这些发现没有显著影响。由于他们少于9项在原始出版物中报道的发病年龄的研究，这一变量的电位差的影响无法调查。

3.3 SZ VS MDD

与MDD患者相比，SZ患者左侧直回(包括双侧ACG、SFG和右侧直回)，左侧PCG(包括右侧PCG)，右侧梭状回(包括右侧STG、MTG、ITG和海马旁回)的fMRI反应明显更强，左侧MFG(包括左侧中央前回、右侧纹状体、右小脑半球小叶包括左小脑半球小叶和小脑蚓部小叶，相对于HC(表3和图2c)。

3.4 SZ MDD共享的增强fMRI响应

关联分析显示，相对于HC, SZ患者和MDD患者在右侧SFG(包括双侧ACG)执行WM任务时表现出一致的更强的fMRI反应，SZ患者的这种反应比MDD患者更强(表3和图2d)。这些区域是DMN的一部分，通常在执行外部导向的认知任务时表现出任务诱发抑制。没有发现SZ和MDD的fMRI反应明显弱于HC的脑区。

3.5 敏感性、异质性和发表偏倚分析

对纳入主meta分析的38例SZ患者WM的全脑jack-knife敏感性分析结果显示，与HC相比，所有38个数据集中，双侧MTG、左侧ACG和PCG、右侧中央前回和SOG的fMRI反应明显更强，左侧MFG和楔前叶、右侧尾状核和小脑的fMRI反应明显更弱。38个数据集中，37个数据集右侧SMA和纹状体的fMRI反应明显较弱(表S7)。相比而言，纳入主meta分析的20个WM研究的MDD患者结果的全脑jack-knife敏感性分析显示，相对于HC, 20个数据集中所有数据集的左中位扣带回/旁扣带回的fMRI反应明显更强，而右侧STG和梭状回的fMRI反应明显更强，左侧MOG和右侧MFG的fMRI反应明显更弱(表S8)。异质性分析显示，在主元分析和连接分析中，SZ和MDD患者的fMRI反应明显强于或弱于HC的聚类在各研究之间存在显著的统计学异质性(p＜0.005)(见表S9-S11)。没有证据表明发表偏倚的任何集群报告为显著，表明不显著结果的艾格漏斗图不对称检验(p＜0.05所有比较，包括SZ与HC、MDD与HC、SZ与MDD)(见表S12)。

4. 讨论

本荟萃分析显示，与HC相比，SZ和MDD患者在执行WM任务时，共同的大脑区域表现出更强的fMRI反应，包括双侧ACC和右侧MPFC，它们是DMN的一部分。SZ患者的影响程度明显大于MDD患者，尤其是在前额叶-颞-扣带回-纹状体-小脑区域，表明SZ比MDD有更大的神经生物学破坏。在MDD中，右侧MFG表现出疾病特异性较弱的fMRI反应。这些发现为SZ和MDD的共同神经生物学底物和MDD的疾病特异性底物提供了新的证据。此外，SZ患者精神病症状的严重程度与左半球MFG和PCG的fMRI反应强度有关，MDD患者抑郁症状的严重程度与右半球MFG和梭状回的fMRI反应强度有关。

本meta分析的结果与DMN功能障碍是SZ和MDD的共同病理生理特征的观点一致。与HC相比，SZ和MDD患者在执行WM任务时表现出更强的fMRI反应的大脑区域主要位于DMN，包括双侧ACC和右侧MPFC，尽管两种疾病MPFC中更强的fMRI反应的具体位置存在一些差异。这一观察结果与SZ和MDD相对于HC中MPFC和ACC的fMRI反应更强的报道一致。此外，在WM处理期间，SZ DMN的多个子网络中有更强的fMRI响应和MDD中DMN相对于HC的响应抑制减弱也有报道。SZ和MDD VMPFC静息状态异常活动的额外证据来自一项ALE元分析和其他研究报告了DMN的VMPFC区域断开。据报道，SZ患者较强的fMRI反应和DMN区域连接增加与WM表现较差有关。MPFC代表DMN的前节点，DMN中fMRI反应的抑制被认为是抑制干扰源和健康受试者成功完成外部聚焦任务的关键。存在一种可能性，即共同的神经生物学底物导致SZ和MDD在WM表现中抑制任务无关信息的能力受损，这反映在DMN区域更强的fMRI反应。

除了SZ患者和MDD患者在执行WM任务时DMN区域较HC更强的fMRI反应外，主组和亚组分析一致显示，仅MDD患者右侧MFG的fMRI反应较HC更弱。MDD患者在PFC(包括右侧MFG)中执行WM任务时的fMRI反应也比HC更弱。MDD中额叶功能异常的额外证据来自于两项使用近红外光谱仪的研究。特别是，Goethals等人(2005)报告了在执行包括WM在内的一系列认知任务时，右侧MFG的灌注反应减弱，Zhu等人(2018)报告了在执行WM任务时PFC的fMRI反应减弱。Xia等人(2019)分析了静息态fMRI数据，报告了MDD患者右侧MFG中/长程连接相对于HC增加。与上述结果一致的是，本研究的发现表明，在执行WM任务时，右侧MFG功能异常可能是MDD的一种障碍特异性特征。

与HC相比，SZ患者在执行WM任务时的fMRI反应，前额叶-颞-扣带回-纹状体-小脑区域和梭状回的fMRI反应比MDD患者更明显。其中一些地区是三重网络的一部分。具体而言，相对于HC, SZ患者在执行WM任务时DMN区域的fMRI反应强于MDD患者，这与WM以外认知任务的研究一致。从网络间连通性来看，与MDD患者相比，SZ患者在DMN和CEN之间表现出更大的iFC，而在DMN和SN之间表现出更少的iFC，这可能反映了SZ和MDD的三重网络招募不平衡。这些发现可能表明，在WM任务执行过程中，SZ比MDD更能抑制任务无关信息。

SZ和MDD的临床症状严重程度与WM任务中fMRI反应强度之间均与HC显著相关(见图3)。特别是SZ的精神病症状较严重的患者，其左MFG的fMRI反应较弱，左PCC的fMRI反应较HC强。这一发现与积极的精神症状(如幻听和思维障碍)与左侧额下区、颞上区和顶叶下区以及右侧MFG的fMRI反应负相关的报道一致，以及在WM任务执行过程中，PANSS一般精神病理得分与左额视野fMRI反应之间，以及右DLPFC负性精神症状与fMRI反应之间的正相关。

5. 结论

一项系统的meta分析数据来自52篇已发表的论文，涉及58项fMRI研究，这些研究涉及SZ和MDD患者执行WM任务(38项研究)和MDD患者(20项研究)，结果显示，与HC相比，SZ患者在整个DMN中有更强的fMRI反应，而且SZ的效果比MDD更显著，尤其是在前额叶-颞叶-扣带回-纹状体-小脑区域。此外，相对于HC, MDD患者右侧MFG的功能磁共振响应较弱。在SZ和MDD中，临床症状的严重程度横向影响WM任务产生的脑功能磁共振反应。这些结果表明，SZ和MDD中WM可能存在共同而明显的脑功能异常，这可能作为一种潜在的功能性神经影像学诊断生物标志物，在脑水平上支持临床诊断、衡量疾病严重程度和评估SZ和MDD的治疗效果。纵向研究招募的首发患者drug-naïve SZ和MDD患者具有统一的诊断，并使用MRI技术，如本研究中使用的技术，将有助于进一步阐明两种疾病中WM任务执行中潜在缺陷的神经生物学机制。