基因组多组学（第六篇空间HD文章）--中枢神经系统孤立性纤维瘤的分子图谱、亚型及治疗脆弱性

作者，Evil Genius

大家对基因组 + 单细胞（甚至空间）的多组学发文章感兴趣么？

肿瘤易感基因的列表我已经分享给大家了，大家要学会运用到自己的单细胞项目中。

24年培训WES的时候举了一个例子，这里也分享出来大家思考，其中癌症的发生通常是原癌基因的激活突变或者抑癌基因的失活，那么以一个基因为例，TP53是典型的抑癌基因，癌症的突变率比较高，那么从基因组的角度看，TP53的失活突变导致了功能缺失；但是从转录组的角度看，TP53功能的缺失会导致细胞的反馈调节，更多的表达TP53以达到该有的效果，所以从转录的conut数来看，TP53表达增多，功能增强，这个时候大家就看出来了吧，基因组和转录组会得到相反的结论，这也是为什么现在强调多组学的原因。

上面的例子我们是站在上帝的角度看，如果我们事先不知道，不进行多组学就很容易误判。

如果大家感兴趣这部分内容，可以参考25年的关于基因组与单细胞空间多组学的课程，链接在生化小课---基因组与单细胞空间多组学。

今天我们分享文献，个人看到的第六篇HD的文章。

NC现在要求也不低，最近出现的都是多组学的文章，只能说大家要与时俱进了。

知识积累

中枢神经系统（CNS）孤立性纤维瘤（SFTs）是一种罕见且具有侵袭性的间叶源性肿瘤，具有高复发和高转移特征，该肿瘤由NAB2-STAT6基因融合定义，占所有软组织肉瘤的不足2%。

WGS + RNA + snRNA + ST。

结果1、中枢神经系统孤立性纤维瘤（CNS SFT）全基因组测序研究

对94例CNS SFT样本进行了全基因组测序（WGS）。经质控和比对处理后，平均测序深度达32×。与既往研究一致，87.23%（82/94）的样本检测到NAB2-STAT6 DNA融合

基于NAB2和STAT6基因的蛋白结构域对融合转录本进行系统分类：NAB2包含N端EGR1结合域（EBD）、NAB保守域（NCD2）和C端转录抑制域（RD）；STAT6则包含 coiled-coil结构域1（CCD1）、DNA结合域（DBD）、SH2结构域和C端转录激活域（TAD）。基于结构域的分析显示，特定融合亚型（尤其是RD-CCD1变体）在WHO诊断分级中的分布存在显著差异。此外，高级别肿瘤中RD-SH2融合频率呈现增高趋势。TP53（6%）和TERT启动子（未检出）突变相对罕见。表观调控因子EP300和ASXL1是最高频的突变基因，但突变率均未超过10%

虽未发现其他主导性突变，但分析发现与细胞迁移和信号通路相关的受体酪氨酸激酶（RTK）突变显著富集，结果提示RTK通路激活与CNS SFT进展存在潜在关联，且该关联在蛋白表达和基因组变异层面均有所体现。随着肿瘤级别升高，总体突变负荷增加，突变模式也发生相应转变。

结果2、中枢神经系统孤立性纤维瘤（CNS SFT）的转录组分析与分子亚型

RNA测序

通过FusionCatcher检测到93.48%（86/92）样本存在NAB2-STAT6融合。

通过非负矩阵分解（NMF）聚类将CNS SFT划分为四种分子亚型。各亚型间存在突变负荷差异，且突变类型各异

结果3、单核RNA测序揭示SFT肿瘤的异质性细胞状态

snRNA

肿瘤细胞被划分为五种状态：其中"SFT_经典型"状态在所有分级中最为普遍，表达CD34、CD44、ALDH1L1和ENG（CD105）等SFT和间充质细胞标志物。调控子分析显示，该状态富集胚胎发育和上皮-间质相互作用中参与肢体与颅面转录调控的转录因子，包括PRRX2、HOXB6、ALX4和GLI3。RNA速率和伪时序轨迹分析表明，SFT_经典型状态细胞可能作为其他SFT细胞状态的前体.

其余四种细胞状态呈现独特生物学特征：

• "SFT_炎症型"：激活TNF信号和凋亡通路
• "SFT_神经样型"：特征性表达神经元标志物
• "SFT_迁移型"和"SFT_血管生成型"：主要见于3级肿瘤，富集缺氧相关通路；其中迁移型还显示TGF-β信号和细胞迁移通路上调

通过BayesPrism对bulk RNA-seq结果进行反卷积分析，发现SFT_经典型状态在所有分子亚型中均占主导，与snRNA-seq结果一致。神经样亚型中SFT_神经样状态细胞占比最高，而炎症细胞最少；SFT_血管生成型和炎症型状态主要富集于炎症亚型和迁移亚型

空间转录组学分析证实了单细胞测序发现：SFT_经典型状态分布最广泛；SFT_神经样状态几乎仅见于WHO 1级肿瘤；SFT_炎症型细胞集中于血管渗漏或炎症细胞浸润区域；SFT_迁移型位于中度缺氧区，而SFT_血管生成型局限于极端缺氧区域。这些结果表明，不同SFT细胞状态可能由SFT_经典型状态演化而来，其分化方向受肿瘤微环境（特别是炎症和缺氧条件）调控。

结果4、中枢神经系统孤立性纤维瘤（CNS SFT）的肿瘤微环境组成

SFT微环境相对简单，主要由内皮细胞、周细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和少量T细胞构成。免疫组化分析证实SFT微环境中T细胞比例高于B细胞或中性粒细胞。

结果5、FER激酶作为CNS SFT的治疗靶点

原代CNS SFT细胞培养模型

FER敲除细胞的转录组比较分析显示：

• 下调通路：细胞周期进程、肿瘤转移、Rho激酶活性相关信号
• 上调通路：细胞分化和p53信号通路

Western blot验证FER沉默后p-ERK、p-AKT和p-FAK磷酸化水平降低，证实FER通过调控多重信号通路驱动CNS SFT恶性进展。

通过整合多组学分析揭示了中枢神经系统孤立性纤维瘤（CNS SFT）的分子异质性和关键驱动机制：确认NAB2-STAT6基因融合（尤其是RC-CCD1和RD-SH2亚型分别与低级别和高级别肿瘤相关）是该肿瘤的核心特征，并首次建立了四种分子亚型（经典型、神经样型、炎症型和迁移型）及五种细胞状态体系。研究发现FER激酶通过同步调控RTK-ERK/AKT/FAK信号轴驱动肿瘤进展，且FER抑制剂在体外实验中显示出显著抗肿瘤活性。尽管肿瘤微环境相对简单，但不同亚型间存在显著异质性：炎症亚型富含T细胞提示免疫治疗潜力，迁移亚型中巨噬细胞通过分泌TGF-β等因子促进侵袭。这些发现为开发针对这一难治性肿瘤的靶向治疗提供了新方向，特别是针对FER激酶的抑制剂可能成为改善预后的有效策略。

最后来看看方法

基因组部分

RNA融合

单细胞部分

空间HD

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