非侵入式脑刺激调控认知的神经节律

节律性非侵入性脑刺激（rh-NIBS）可用于调节神经振荡，并研究这些脑节律对认知的功能性作用。本文旨在关注该领域常被忽视的方面，这些方面限制了研究结果的解释和转化潜力。我们综述了当前rh-NIBS的研究趋势，并提出从概念上区分旨在增强内在振荡幅度的振荡同步与旨在加速或减慢给定振荡节奏的频率偏移（frequency-shifting）。同时，我们提供了这两种rh-NIBS协议的精确机制解释，以说明刺激结果的个体差异。最后，我们填补了“夹带”（通过rh-NIBS在线操纵神经振荡）与“可塑性”（TMS离线协议的后续效应）之间的理论空白。特别提出一种可能性：rh-NIBS协议的后续效应（优选调谐至主导振荡频率）可能通过成功的在线振荡调谐实现，而后者是产生反映持久后续效应的突触可塑性的先决条件。这一概念和机制框架旨在为认知和临床研究中动态振荡-认知关系的非侵入性研究提供更深入的理论基础。

1. 通过NIBS操纵脑振荡：当前研究现状

神经振荡反映了脑区兴奋性的周期性波动，使得脑区在振荡周期的特定“相位”暂时更易接受输入。这些振荡是大脑的节律，也是认知的节律。节律性大脑活动的时间结构支持跨多时间尺度的感觉信息表征、处理和预测，这是行动和认知的基础。

目前普遍认为神经振荡是人类认知能力的基本组成部分。认知电生理学已明确了不同脑节律对特定感知和认知功能的作用：gamma振荡（40–100 Hz）‌与低级感觉处理和感知绑定相关；alpha和theta频段与高阶感知、注意控制和记忆相关。大多数研究发现基于记录特定认知任务期间的振荡活动（如M/EEG），随后将任务表现与脑节律关联。然而，这种相关性方法在揭示脑节律对认知功能的实际作用方面存在局限性。需要通过实验性操纵振荡脑状态并系统评估其对认知表现的影响。这种振荡活动的实验性调制称为‌神经夹带‌，可通过节律性非侵入性脑刺激技术实现。

最成熟的技术是‌节律性经颅磁刺激（rh-TMS）‌和‌经颅交流电刺激（tACS），如图1所示。计算模型研究表明，当刺激频率接近自然频率时，rh-NIBS的振荡夹带确实可行，可增强固有振荡的幅度。类似地，节律性感觉刺激本身也能夹带脑振荡并影响行为（如引起感知波动）。

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为确认夹带的存在，需满足以下条件：rh-NIBS应诱导与固有振荡器的拓扑和频率匹配的夹带特征；应观察到目标振荡的渐进性增强；夹带应依赖于振荡器的初始状态。需区分夹带与‌共振‌：后者是外部节律输入放大系统活动的现象，但未涉及自我维持的振荡机制。

rh-NIBS夹带引入后，多项关键发现和模型解释了其效应。例如，计算模型和非人灵长类研究表明夹带效应具有状态依赖性（如睁眼时阿尔法活动夹带可行，闭眼时则否）。同样，计算和实证研究均表明，当rh-NIBS频率与固有脑振荡器的自然节律紧密匹配时，夹带效果最佳（如个体阿尔法频率，IAF）。

rh-NIBS与EEG记录结合的研究进一步证实，rh-NIBS确实驱动固有振荡与外部事件同步（而非诱导人工节律）。例如：alpha频率rh-TMS增强视觉感知；theta振荡夹带提升听觉工作记忆；前额叶beta振荡夹带影响记忆形成。

尽管rh-NIBS在认知和临床研究中潜力巨大，但其机制理解仍不足，尤其在如何可靠实现夹带方面缺乏共识。类似地，NIBS技术作为临床工具的转化应用日益增长，但缺乏对rh-NIBS诱导夹带是否产生持久效应的明确理解。

2.超越经典夹带：非峰值rh-NIBS

经典夹带方法均旨在增强固有个体峰值振荡频率的功率（幅度）。然而，固有频率本身（而非其强度）也可能成为振荡调谐的目标。换言之，rh-NIBS不仅可同步现有脑节律，还可通过加速或减速来偏移其频率，从而影响认知表现。

近年来越来越多研究探索非峰值rh-NIBS对频率偏移的作用：研究发现ITF（个体theta频率）-1 Hz tACS诱导低频theta振幅增加（减缓自然脑节律），从而提升短期记忆容量；另外一个研究发现，ITF-1 Hz tACS可以引起更高的theta频段额顶功能连接，从而增强视觉工作记忆。这些研究表明，通过非峰值rh-NIBS偏移振荡频率是可行的，且对特定认知表现具有因果性影响（图2）。

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3.通过rh-NIBS夹带解释振荡同步与频率偏移：机制与个体差异

需明确区分两种rh-NIBS诱导的振荡调谐形式：经典夹带—使用峰值rh-NIBS增强现有自然振荡的功率；频率偏移—使用略快/慢于个体峰值频率的刺激频率改变自然节律。

rh-NIBS领域的一大挑战是显著的个体间变异性。个性化刺激频率（如匹配个体峰值自然振荡器）并未完全解决此问题。我们提出一种新机制模型，我们可以为每个人建立Arnold tongu模型，基于个人功率谱描述和预测rh-NIBS结果，包括经典夹带和脑节律的变化。我们的模型假设，以及我们经验证实的，夹带结果将取决于同一频率振荡器的初始同步：初始同步越多，进一步夹带就越困难。此外，如果目的是诱导频率偏移以及初始同步水平，rh-NIBS结果还将取决于阿诺德舌的宽度，从而了解非峰值固有频率的普遍性。事实上，正如该模型所预测的那样，我们的经验发现证实，在静息状态下，更宽的个体功率谱会通过rh-NIBS导致更明显的频率偏移（图3）。

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4.在线与离线rh-NIBS效应：夹带与可塑性

夹带的前提是固有脑节律代表自我维持的振荡器，其先于并长于外部刺激。因此，夹带本身不应长于刺激，属于在线rh-NIBS效应。然而，多项研究表明夹带效应不会立即消失，而是持续几个后续振荡周期（rh-TMS和tACS均如此）。

显然，夹带无法解释离线rh-TMS和tACS协议的长期效应。这些效应归因于诱导的可塑性变化：（1）tACS‌：重复交变电场可能通过 spike-timing-dependent plasticity（STDP，见术语表）导致突触可塑性；（2）rh-TMS‌：通过改变兴奋性/抑制性突触后电位，改变皮层兴奋性。

近期研究表明，成功的在线夹带可能是产生反映持久后续效应的突触可塑性的先决条件。例如，高频rTMS（10–20 Hz）可同步阿尔法和贝塔频段活动，表明rTMS后续效应源于将内在振荡系统长期夹带至刺激频率。

若夹带与可塑性密切相关，则频率特异性和调谐动态应遵循相似模式。Arnold舌模型不仅应描述夹带，还应适用于诱导的可塑性变化。临床研究支持这一点：当刺激频率匹配内部振荡器的共振频率时，长期皮层和认知变化最显著。

5. rh-NIBS夹带的临床潜力

尽管非侵入性脑刺激（NIBS）已广泛探索用于治疗目的，但目前极少rh-NIBS协议进入临床实践。为确保其有效性，需基于对目标脑区和节律如何贡献特定临床症状的扎实理解，定制临床rh-NIBS协议。

个性化脑刺激rh-NIBS协议已显示临床相关性：IAF与刺激频率的偏差与抑郁症患者NIBS治疗结果相关；匹配IAF的rTMS对精神分裂症阴性症状的治疗优于假刺激、3 Hz和20 Hz。

IAF夹带可能通过“重置”丘脑皮层阿尔法振荡器（脑网络组织的关键机制）恢复正常脑功能。类似地，匹配患者个体西塔和伽马节律的间歇性西塔爆发刺激（iTBS，见术语表）可增强皮层可塑性和情绪改善。

此外，许多认知和临床障碍不仅与异常振荡同步性相关，还与振荡循环的异常频率相关。例如，单次IAF+1 Hz rTMS比更慢（IAF-3Hz）或更快（20 Hz）频率的刺激产生更大的认知增强。

未来需通过脑刺激、神经影像、严谨实验设计和计算建模的结合，严格研究此处讨论的机制原理，最终通过大规模随机临床试验确定哪些协议对特定人群具有临床意义效果。

6. 通过创新方法解决方法论挑战

理解rh-NIBS协议机制及影响其结果的个体差异，可直接指导针对特定行为的定制rh-NIBS协议。为此，研究应使用并发MEG/EEG确认同步/频率偏移是否被诱导。

技术进步和策略（如专用放大器、高采样率）有助于防止信号进一步退化并恢复信号。实验设计的仔细考虑（如适当的对比和控制条件）可显著减少伪影影响。新型分析策略（如独立成分分析ICA、SOUND算法、SSP-SIR方法）可强烈衰减rh-NIBS伪影。

这些方法学进展提供了对刺激协议效应机制的新见解，并提供了实时重建脑振荡活动和脑状态依赖（闭环）刺激的潜力。闭环解决方案可不断监测振荡参数并应用匹配这些参数的刺激，从而比传统rh-NIBS协议更准确地定制协议。例如，一项研究发现，阿尔法-tACS以相位依赖性方式影响工作记忆，表明在特定振荡活动相位施加刺激时性能提升最大。这些最新方法学进展为开发特定模型驱动的rh-NIBS协议提供了独特机会，以探索振荡与行为之间的联系。

参考文献：Neuromodulating the rhythms of cognition